Мутации в гене
UGT1A1
обуславливают развитие наледственных неконъюгированных
гипербилирубинемий, которые включают в себя: синдром Жильбера, синдром
Криглера-Найара I и II типов. Данные заболевания различаются по наличию или
отсутствию фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы 1 в
гепатоцитах и уровню его функциональной активности.
Добракачественная неконъюгированная
гипербилирубинемия - синдром
Жильбера (СЖ) - встречается с
частотой 3-10% в разных популяциях и занимает первое место по
частоте среди наследственных функциональных гипербилирубинемий. СЖ является
наиболее мягким клиническим вариантом заболевания из группы наследственных
неконьюгированных гипербилирубинемий. Заболевание характеризуется умеренным
интермиттирующим повышением билирубина в крови, как правило, не более 80-100
мкмоль/л со значительным преобладанием непрямой фракции, остальные биохимические
показатели крови и печеночные пробы – в пределах нормы.
Клинически заболевание проявляется желтушностью склер,
слизистой оболочки полости рта, кожных покровов различной степени
выраженности, астено-вегетативный синдром: слабость, повышенная
утомляемость, диспептические проявления: дискомфорт и незначительные боли в
области правого подреберья, возможно также вообще отсутствие каких-либо
визуальных проявлений болезни. Данные состояния быстро купируются приемом
фенобарбитала, действие которого основано на ферментативной индукции и активации
фермента уридиндифосфатглюкуронидазы 1. Повышение уровня билирубина при СЖ
провоцируется значительными физическими и психоэмоциональными нагрузками,
пищевыми погрешностями, приемом некоторых медикаментов, инфекционными
заболеваниями.
Болезнь обусловлена мутациями
в гене UGT1A1,
который кодирует фермент – уридиндифосфатглюкуронидазу 1 (УДФ-ГТ1). Данный фермент является главным в
метаболизме билирубина. В результате реакции глюкуронизации, катализируемой
ферментом УДФ-ГТ1, непрямая токсичная фракция билирубина переводится в водорастворимую прямую
фракцию – билирубинмоно- и диглюкуронидов.
Наиболее частым
генетическим дефектом при СЖ является динуклеотидная
инсерция в области ТА повтора в промоторе гена UGT1A1 в гомо- или гетерозиготном
состояниях. Шесть ТА повторов А(ТА)6ТАА в промоторе соответствуют
нормальной функциональной активности фермента УДФ-ГТ1;
увеличение числа ТА повторов до семи в гомозиготном состоянии
приводит к снижению функциональной активности
УДФ-ГТ1 примерно на 30%, обуславливая
гипербилирубинемию. В связи с тем, что УДФ-ГТ1 принимает участие в
метаболизме некоторых лекарственных препаратов, у лиц, с наличием инсерции
в гомо- или гетерозиготном состоянии в промоторе гена
UGT1A1, возможна
манифестация СЖ с развитием токсических реакций при приеме
лекарств. В связи с высокой частотой СЖ в популяции
рекомендуется проведение генетического анализа перед началом лечения с
использованием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическими
эффектами.
