Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера (МДД, МДБ, DMD)Миодистрофия Дюшенна (МДД) – наследственное заболевание, которое
начинается в возрасте 2-5 лет и характеризуется прогрессирующей мышечной
слабостью, атрофией и псевдогипертрофией проксимальных мышц, нередко
сопровождается кардиомиопатиями и нарушением интеллекта. На ранних этапах
заболевания наблюдается повышенная утомляемость при ходьбе, изменение походки
(«утиная походка»). При этом происходит постепенная деградация мышечных тканей.
95% больных перестают ходить в возрасте 8-12 лет. В возрасте 18-20 лет больные,
как правило, умирают, часто от дыхательной недостаточности. Выделяют аллельную
МДД форму – миодистрофию Беккера (МДБ,
OMIM 310200), которая характеризуется сходными клиническими проявлениями, более
поздним началом (примерно в 10-16 лет) и более мягким течением. Такие больные
часто сохраняют способность ходить до 20 лет, а некоторые – до 50-60 лет, хотя в
патологический процесс вовлечены те же мышцы, что и при МДД. Продолжительность
жизни таких больных сокращена незначительно.
Биохимическим маркером
заболевания является повышенный (в 100-200) раз уровень креатинфосфокиназы (КФК) в крови. У носительниц поврежденного гена
уровень КФК в среднем также несколько повышен.
Тип наследования данного
заболевания – Х-сцепленный рецессивный, т.е. им страдают почти исключительно
мальчики, женщины же с поврежденным геном в одной из Х-хромосом являются
носительницами заболевания. Но в редких случаях МДД могут болеть и девочки.
Причинами этого могут быть преимущественная инактивация Х-хромосомы с нормальным
аллелем у гетерозиготных носительниц мутантного гена дистрофина, Х-аутосомная
транслокация, затрагивающая этот ген, гемизиготность по мутантному аллелю и
наличие фенокопий (заболеваний, связанных с нарушением других белков, входящих в
дистрофин-гликопротеиновый комплекс). Приблизительно в 2/3 случаев сын получает
хромосому с повреждением от матери-носительницы, в остальных случаях заболевание
возникает в результате мутации de novo в половых клетках матери или отца, либо в
предшественниках этих клеток.
МДД встречается приблизительно
у одного из 2500-4000 новорожденных мальчиков. Частота МДБ составляет 1 на 20000 мальчиков.
Ген дистрофина, ответственный за МДД/МДБ, находится в локусе Хр21.2, имеет
размер 2,6 млн п.н. и состоит из 79 экзонов. В 60% случаев мутации, приводящие к
МДД/МДБ, представляют собой протяженные делеции (от одного до нескольких
десятков экзонов), в 30% случаев – точковые мутации и в 10% случаев –
дупликации. Из-за наличия так называемых «горячих участков» делеций амплификация
18 экзонов и промоторной области гена дистрофина позволяет выявлять примерно 98%
всех крупных делеций. Поиск точковых мутаций затруднен из-за большого размера
гена и отсутствия мажорных мутаций.
В Центре Молекулярной Генетики
проводится измерение уровня КФК в крови,
а также прямая и косвенная диагностика МДД/МДБ. Прямая диагностика представляет
собой поиск крупных делеций в промоторной области и 19-ти экзонах (3-м, 4-м,
6-м, 8-м, 13-м, 17-м, 19-м, 32-м, 42-м, 43-м, 44-м, 45-м, 47-м, 48-м, 50-м,
51-м, 52-м, 53-м, 60-м) гена дистрофина. Наличие делеции в одном или нескольких
экзонах является молекулярно-генетическим подтверждением клинического диагноза
МДД/МДБ и позволяет проводить дородовую диагностику в данной семье.
Косвенная диагностика МДД/МДБ основана на использовании внутригенных
полиморфных маркеров, позволяющих различить две Х-хромосомы матери пробанда,
маркировать «больную» и «здоровую» хромосомы и проследить их наследование в
семье. Косвенная диагностика с определенной вероятностью позволяет устанавливать
носительство поврежденного гена у сестер больного МДД/МДБ, а также проводить
дородовую диагностику в тех семьях, где не были выявлены делеции.
Для проведения комплексной
ДНК-диагностики в семье необходима кровь больного, его биологических родителей,
братьев и сестер (если требуется установить носительство поврежденного гена).
|
