Адреногенитальный синдром (АГС) – врожденное заболевание,
характеризующееся прогрессирующей вирилизацией, ускоренным соматическим
развитием, повышенной экскрецией гормонов коры надпочечников. Наиболее часто
встречается тип гиперплазии
надпочечников, вызванный дефицитом
21-гидроксилазы. Дефицит
21-гидроксилазы приводит к нарушению образования дезоксикортикостерона и
11-дезоксикортизола. Биосинтез андрогенов не нарушен, что приводит к их
избыточной продукции еще при внутриутробном развитии. У новорожденных девочек
отмечается разная степень маскулинизации от умеренной гипертрофии клитора до
полного срастания губно-мошоночных складок с формированием предстательной
железы, мошонки, полового члена с отверстием мочеиспускательного канала.
Внутренние половые органы сформированы правильно, кариотип 46,ХХ. Отмечается
гиперпигментация околососковой и генитальной областей. У мальчиков основными
клиническими симптомами являются раннее половое развитие и низкий рост,
связанный с преждевременным закрытием зон роста эпифизов. Для вирильной формы
заболевания, составляющей 1/3 случаев, характерны данные признаки, электролитный
баланс, уровень кортизола и альдостерона в норме.
Сольтеряющая форма составляет 2/3 классических
случаев заболевания. Кроме вирилизующего действия избытка андрогенов наблюдается
нарушение солевого обмена в результате дефицита минералокортикоидов и вовлечения
в патологический процесс ренин-альдостероновой системы. Заболевание проявляется
в первые дни жизни срыгиванием, рвотой, потерей веса, сонливостью, признаками
дегидротации, гипонатриемией, гиперкалиемией, метаболическим ацидозом.
При
поздней (неклассической) форме отсутствуют симптомы вирилизации у девочек при
рождении. Первые признаки появляются в подростковом возрасте. Для девочек
характерно умеренное увеличение клитора, ускорение костного возраста, нарушение
менструальной функции, маскулинное телосложение. У мальчиков признаки менее
заметны, единственными симптомами могут быть ускорение костного возраста и
преждевременное половое оволосение. Рост взрослых ниже среднего, фертильность
снижена.
Во всех случаях заболевания отмечается повышение в моче уровня
17-кетостероидов и прегнантриола.
Тип наследования – аутосомно-рецессивный.
Популяционная частота – 1:1 000 000 неклассическая форма, 1:18 000 –
классическая форма.
Ген, мутации в котором приводят к развитию АГС, картирован на хромосоме 6р21.3. Ген 21-гидроксилазы (CYP21OHB) и псевдоген 21-гидроксилазы (CYP21OHA) организованы в тандем повторов с
генами С4В и С4А комплемента между генами HLA-B и HLA-DR. Из-за высокой степени
гомологии между повторами неравные рекомбинации и генная конверсия ответственны
за большинство мутаций в этом локусе. Ген CYP21OHB состоит из 10 экзонов, имеет длину 6.3
т.п.н. Ген и псевдоген гомологичны на 98%. Гипотетический продукт псевдогена
полностью не функционален. 30% обнаруженных мутаций составляет делеция гена
CYP21OHB. Эта мутация ответственна за
развитие сольтеряющей формы заболевания. Другой мутацией, ответственной за
развитие сольтеряющей формы, является мутация сайта сплайсинга во втором интроне
(35%). Большинство из других мутаций в норме присутствует в псевдогене CYP21OHA и, вероятно, представляют собой
результат генной конверсии. За развитие неклассической формы заболевания с
поздним началом ответственны, в большинстве случаев, мутации P30L, I173N, V282L,
P454S. В Западной Европе 60% мутаций при неклассической форме АГС составляет
мутация V282L.
