Прогрессирующая миоклонус-эпилепсия тип I
(EPM1, известная как болезнь Унферрихта-Лундборга) – заболевание,
характеризующееся прогрессирующими судорогами, частыми генерализованными
тоническо-клоническими эпилептическими припадками и медленно прогрессирующим
ухудшением познавательной способности. Возраст начала заболевания составляет
6-13 лет.
Тип наследования – аутосмно-рецессивный.
Ген, мутации в котором
приводят к развитию ЕРМ1 картирован на хромосоме 21q22.3. Он называется цистатином В (CSTB), или стефином В (STFB). Ген состоит из 3 экзонов. Главным
молекулярным дефектом при ЕРМ1 является отсутствие или уменьшение уровня
цистатина В в результате синтеза укороченного белка, к чему приводят мутации
Arg68Stop, del313-314, а также мутация сплайсинга - замена G→C в интроне 1,
приводящие к уменьшению уровня мРНК, вероятно, из-за сниженной транскрипции
гена. Наиболее частой мутацией в гене STFB, приводящей к развитию ЕРМ1, является нестабильная вставка 600-900
п.н., которую не удается амплифицировать при помощи ПЦР. Эта вставка
локализована в 5’-фланкирующем районе гена в области промотора и представляет
собой 12-нуклеотидный полиморфный повтор. В нормальных хромосомах содержится 2-3
таких повтора. Размер вставки изменяется в разных хромосомах больных, имеющих
общий гаплотип и происхождение, что позволяет предположить наличие мейотической
нестабильности в поколениях. Данная мутация происходит от одной
хромосомы-основателя в финской популяции и встречается в 78% обследованных
хромосом, несущих мутацию. В 16% хромосом встречается мутация сайта сплайсинга в
интроне 1.
В лаборатории разработан метод амплификации фрагмента гена STFB, содержащего 12-нуклеотидный повтор в
промоторе. В качестве контроля прохождения амплификации в образце ДНК
используется фрагмент другого гена. Также возможен анализ всей кодирующей
последовательности гена методом прямого секвенирования.
