Болезнь Вильсона-Коновалова (синонимы: гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация) – тяжелое
наследственное заболевание, характеризующееся сочетанным поражением печени и
головного мозга, и обусловленное нарушением внутриклеточного транспорта меди и
накоплением ее в организме. По классификации наследственных заболеваний болезнь
Вильсона-Коновалова относится к нарушениям минерального обмена, а по
классификации нервных болезней - к наследственным заболеваниям нервной системы с
преимущественным поражением экстрапирамидной системы. При болезни
Вильсона-Коновалова нарушаются два основных процесса обмена меди в печени -
выведение меди с желчью и биосинтез главного медь-связывающего белка -
церулоплазмина. В результате в крови повышается содержание несвязанной меди, что
ведет к увеличению концентрации меди в различных органах, преимущественно в
головном мозге, почках, печени и роговице, и их токсическому поражению.
Заболевание обычно начинается в возрасте от 10 до 25 лет, причем для раннего
возраста манифестации (10-16 лет) более характерно проявление заболевания в виде
поражения печени, а для более позднего - в виде неврологических нарушений.
Наиболее типичным биохимическим изменением при болезни Вильсона-Коновалова
являются снижение содержания церулоплазмина и “общей” меди в крови; повышение
количества “прямой” меди в крови, повышение содержания меди в ткани печени,
ликворе и экскреции меди с мочой. В диагностических целях также проводят осмотр
глаз с помощью щелевой лампы (выявление пигментных колец Кайзера-Флейшера в
роговице), функциональное исследование печени, исследование головного мозга
(компьютерная томография и ядерно-магнитный резонанс), и ДНК-диагностику.
Болезнь Вильсона-Коновалова – аутосомно-рецессивное заболевание, т.е. больные
дети рождаются у пары родителей, оба из которых клинически здоровы, но являются
носителями патологического гена. Как правило, родители не имеют случаев
аналогичного заболевания в родословной. В среднем в мире распространенность
болезни Вильсона-Коновалова составляет 30 больных на 1 млн. человек, а
носителями патологического гена являются 1 человек на 90 (Scheinberg I.H.,
Sternlieb I., 1984).
Локализация гена БВК на длинном плече 13 хромосомы и его
последующая идентификация позволила разработать методы ДНК-диагностики болезни
Вильсона-Коновалова, которые дают возможность поставить правильный диагноз на
любой стадии заболевания, в том числе и до появления клинических и биохимических
изменений. Это позволяет своевременно приступить к превентивной терапии и
предотвратить развитие необратимых изменений в организме.
В настоящее
время известно более 70 различных мутаций в гене БВК (ATP7B), кодирующем белок медь-транспортирующую
АТФазу. Частота и характер мутаций в гене БВК существенно варьируют в различных
популяциях. Наиболее частой мутацией, приводящей к возникновению БВК в
европейских популяциях, является точковая мутация в 14-м экзоне, приводящая к
замене аминокислоты гистидина в положении 1069 на глутаминовую кислоту
(His1069Gln). Частота встречаемости мутации С3207А в российской
выборке больных составляет 30,5% . Второй по частоте у больных из
российской популяции является однонуклеотидная делеция в 15-м экзоне
(del.С3402); которая обнаруживается у 2,2%пациентов. В североевропейских популяциях второй по частоте мутацией
является замена глицина на лизин в 1267 положении (Gly1267Lys), вызывающая
развитие заболевания в 10% семей французского, английского и немецкого
происхождения. Таким образом, болезнь Вильсона-Коновалова вызывается несколькими
относительно частыми мутациями и множеством редких.
В нашей лаборатории
проводится поиск наиболее частых мутаций в 14-м и 15-м экзонах гена БВК. Обнаружение у больного распространенной
мутации на одной из двух гомологичных хромосом само по себе не позволяет со 100%
достоверностью поставить диагноз, но при наличии характерных клинических и
биохимических изменений является для врача весомым аргументом в пользу диагноза
«болезнь Вильсона-Коновалова». Если у больного обнаружены 2 разные мутации в
гене БВК, или одна и та же мутация в гомозиготном состоянии, диагноз «болезнь
Вильсона-Коновалова» подтверждается со 100% достоверностью. Как правило, мы
проводим комплексную ДНК-диагностику в семьях. Она включает в себя поиск
наиболее распространенных мутаций у больного и косвенную ДНК-диагностику для
других детей той же супружеской пары. В случае, если диагноз больному ребенку
поставлен правильно, косвенная ДНК-диагностика позволяет определить,
унаследовали ли другие дети в семье тот же патологический ген, что и больной
ребенок. Таким образом, косвенная ДНК-диагностика в семье позволяет с
вероятностью, близкой к 100%, поставить диагноз брату или сестре больного еще до
проявления у них каких-либо биохимических и клинических изменений. При
необходимости, косвенная ДНК-диагностика может быть проведена еще до рождения
ребенка, в том числе на ранних сроках беременности.
Для проведения
комплексной ДНК-диагностики в семье требуется сдать кровь больного,
биологических отца и матери больного ребенка, и других детей той же родительской
пары. В случае дородовой диагностики необходим также биоматериал плода, в
качестве которого берут либо ворсины хориона (беременность сроком от 8 до 12
недель), либо амниотическую жидкость (от 16 до 24 недель беременности).
