Медицинская генетика, методы генетики
Генная терапия история генной терапии
Генная терапия - молодой метод. История генной терапии как нового направления медицины может быть разделена на три этапа.

 

 

Этап I - (1970-1990) характеризуется попытками лечения дефицита фермента аргиназы заражением клеток вирусом папилломы Шоупа. В это же время предпринята неудачная попытка лечения бета - таллассемии пересадкой клеток костного мозга, трансформированных ex vivo бета глобиновым геном; генетическое маркирование Т-лимфоцитов. Начало этапа II знаменуется успешной попыткой лечения врожденного иммунодефицита, осуществленной в США в сентябре 1990 г. 14 сентября 1990 года считается "днем рождения" реальной генной терапии. В этот день благополучно завершилось лечение 4-летней девочки, страдавшей первичным иммунодефицитом, обусловленным мутацией в гене аденозиндезаминазы (АДА). В 1992 г. предприняты попытки лечения методом ex vivo семейной гиперхолестеринемии (мутация в гене рецептора липопротеинов низкой плотности) и гемофилии В, в 1993 г. - муковисцидоза и в 1995 г. - первые попытки лечения глиобластомы. Эти исследования по генной терапии и попытки клинических испытаний до 1996 г. все еще оставались единичными. В 1997 году начался III этап. В это время наметился качественный прорыв в технике доставки чужеродных генов и, как казалось многим, появились реальные шансы быстрого терапевтического эффекта при самых разных заболеваниях. Число проектов, одобренных в США Комитетом RAC (Recombinant Advisory Committee) увеличилось до 200 и продолжает стремительно возрастать, достигнув к концу 1999г. уже 400.

С 1997 г. и по настоящее время (этап III), когда наметился качественный прорыв в технике доставки чужеродных генов и, как казалось многим, появились реальные шансы быстрого терапевтического эффекта при самых разных заболеваниях, число проектов, одобренных в США Комитетом RAC (Recombinant Advisory Committee) увеличилось до 200 и продолжает стремительно возрастать, достигнув к концу 1999г уже 400.

Мы видим, что большая часть генно-терапевтических работ находится пока на I или совмещенном I/II этапе клинических испытаний.

Быстрому развитию генной терапии, несомненно, способствовали результаты, полученные в ходе выполнения проекта «Геном человека». Международный проект «Геном человека» был начат в 1988 г. Это один из самых трудоемких и дорогостоящих проектов в истории науки. Если в 1990 г. на него было потрачено около 60 миллионов долларов в целом, то в 1998 г. одно только правительство США израсходовало 253 миллиона долларов, а частные компании – и того больше. В проекте задействованы несколько тысяч ученых из более чем 20 стран. С 1989 года в нем участвует и Россия, где по проекту работает около 100 групп. Все хромосомы человека поделены между странами-участницами, и России для исследования достались третья, тринадцатая и девятнадцатая хромосомы. Основная цель первого этапа проекта – выяснить последовательность нуклеотидов во всех молекулах ДНК человека и установить локализацию, т.е. полностью картировать все гены человека. Сейчас уже можно говорить о почти полном завершении этого этапа исследований. В Вашингтоне 6 апреля 2000 года состоялось заседание комитета по науке Конгресса США, на котором доктор Дж. Крейг Вентер заявил, что его компания, Celera Genomics, завершила расшифровку нуклеотидных последовательностей всех необходимых фрагментов генома человека.

Ожидается, что на следующем этапе исследователи определят все функции генов и разработают возможности использования полученных данных. Эти данные будут использованы в генно-терапевтических работах для лечения и предупреждения наследственных болезней.

Теоретически генную терапию можно проводить как в отношении соматических, так и половых клеток. При соматической генной терапии изменения, внесенные в геном пациента, не передаются потомству. Целью генной терапии, воздействующей на половые клетки, является передача генетических изменений последующим поколениям. Этот вид генной терапии сегодня не применяют, хотя широко обсуждают возможность генетической модификации половых клеток, ее последствия и связанные с этим этические проблемы.

При генной терапии чаще всего используют метод внесения терапевтического гена. Разрабатывают также методы коррекции дефектных генов (при мутациях, изменяющих небольшой участок ДНК), замены дефектного гена нормальным, методы усиления экспрессии нормального гена, восстановления экспрессии блокированного гена или методы блокады экспрессии болезнетворного гена.

Для введения терапевтического гена в клетки пациента используют специальные генные носители (векторы). При этом одной из самых сложных проблем является разработка подходов, обеспечивающих специфическую, эффективную и безопасную доставку генетического материала в соответствующие клетки-мишени пациента. Проблема доставки гена значительно усложняется в тех случаях, когда необходимо перенести большой ген (векторы имеют ограниченную емкость), особенно в клеточное ядро. Правильное внесение гена обеспечивает его функционирование в течение длительного периода жизни человека (в идеальном случае - всю его жизнь) и полное излечение пациента от соответствующего заболевания.

В качестве векторов могут быть использованы ослабленные и модифицированные вирусы (ретровирусы, аденовирусы, адено-ассоциированные вирусы, вирус герпеса и др.) или синтезированные векторы, способных переносить гены реципиенту. Для клинического применения векторы должны обладать определенными качествами. Однако универсального вектора не существует. Любой вектор имеет свои преимущества и недостатки. Одни векторы легко проникают в делящиеся клетки, но не способны инфицировать клетки, находящиеся в состоянии покоя (ретровирусы); другие — могут вызывать иммунный ответ на вирусные белки, тем самым приводя к быстрой элиминации (гибели) внесенного генетического материала из организма (аденовирусы); третьи — способны проникать в неделящиеся клетки, но могут представлять потенциальную опасность для человека (лентивирусы, например, ВИЧ); четвертые — непатогенны, могут инфицировать неделящиеся клетки и обеспечивать достаточно длительную экспрессию внесенных генов, но они не могут переносить большие участки ДНК и их трудно получить в большом количестве (адено-ассоциированные вирусы); пятые — неиммуногенны, могут доставлять большое количество генетического материала в организм человека, но значительно меньшее — внутрь клеточного ядра, к тому же относительно быстро разрушаются в организме или перенесенный ген экспрессируется кратковременно (липосомы). Выбор вектора и метода его доставки определяется конкретной целью генной терапии, поскольку от характера заболевания зависит, в клетки каких тканей необходимо ввести гены, как долго и в каком количестве они должны экспрессироваться и др. При разработке ретровирусных векторов использовали природную способность вирусов проникать в инфицируемые клетки через рецепторы, обеспечивая доставку своего генетического материала внутрь клеточного ядра для последующего размножения. Вирусы подвергали специальной обработке, чтобы лишить их болезнетворных генов и встроить терапевтические гены. Поскольку ретровирусы не способны проникать внутрь клеток, находящихся в состоянии покоя, первые клинические исследования проводили ex vivo: получали клетки из тканей организма, культивировали их, затем вносили ретровирусный вектор, после чего клетки, содержащие терапевтические гены, вводили пациенту.

В качестве клеток-мишеней использовали лимфоциты, клетки костного мозга, солидных опухолей, печени, легких, сердца, скелетных мышц и др. В последующих клинических исследованиях стали применять различные подходы in vivo, используя для переноса генетического материала в организм реципиента все возможные пути введения.
С точки зрения генной терапии, самыми простыми болезнями являются моногенные болезни, т.е. те, которые требуют работы с одним геном, например, гемофилия, мышечная дистрофия Дюшенна, серповидно-клеточная анемия.

Более сложными являются исследования в направлении ряда приобретенных заболеваний, развитие которых обусловлено комплексным взаимодействием генов и воздействием факторов окружающей среды. Значительная часть клинических исследований посвящена лечению больных со злокачественными новообразованиями (около 64% от числа всех исследований), с наследственными моногенными болезнями (13%) и инфекционными заболеваниями (8%), в частности СПИДом.

Однако в первых клинических исследованиях не удалось достичь продолжительного терапевтического эффекта (за исключением применения генной терапии у больных с наследственным дефицитом фермента аденозиндезаминазы). В ходе клинических исследований часто возникали определенные проблемы: векторы не всегда достигали нужных клеток, перенос генов был неэффективен или их экспрессия недостаточно продолжительна для достижения терапевтического эффекта, часто развивался клеточный или гуморальный иммунный ответ на вирусные или чужеродные белки, что требовало введения повторных доз генетического материала, и др. Выявленные недостатки и возникшие проблемы вызвали необходимость проведения фундаментальных, более целенаправленных клинических исследований. По мере своего развития генная терапия привлекала все большее внимание биотехнологических компаний, что явилось важным стимулом для ее становления, поскольку частные компании активно стремятся найти практическое применение генной терапии в отношении большего контингента пациентов.

Когда при проведении генной терапии пациенту переносят ген, который кодирует дефицитный белок, это можно рассматривать как альтернативный метод доставки терапевтических протеинов. Сейчас многие фармацевтические компании используют технологию рекомбинантной ДНК для получения лекарственных препаратов. Например, рекомбинантные аналоги человеческого инсулина (компании «Eli Lilly», «Novo Nordisk», «Hoechst», «Berlin-Chemie», «Индар»), гормона роста (рекомбинантный соматропин компаний «Eli Lilly», «Pharmacia & Upjohn», «Novo Nordisk»), эритропоэтина (компании «Lek», «Janssen-Cilag») и др. Это современные высококачественные препараты, однако все они предназначены для систематического или периодического парентерального введения пациентам.

Разрабатываемые методы генной терапии направлены на устранение повторных инъекций лекарственных препаратов, что является существенным преимуществом для пациента, в том числе экономического характера.

Сейчас разрабатывается метод генной терапии, при которой вектор будет содержать ген, кодирующий продукцию какого-либо белка, а также молекулярную структуру, которая способна регулировать экспрессию гена в зависимости от приема внутрь специального лекарственного средства.

Дж. Вильсон, один из «пионеров» генной терапии и директор Института генной терапии человека при Медицинском центре Пенсильванского университета (США), считает, что в ближайшие годы концепция генной терапии найдет практическое применение прежде всего при лечении некоторых наследственных заболеваний, а позже — в области онкологии и кардиологии.

В кардиологии разрабатывают методы использования аденовирусных векторов для переноса генов, способных вызывать гиперплазию миоцитов в клетки миокарда пациентов, перенесших инфаркт. Однако повреждение клеток в результате прямого введения генетического материала в миокард, а также индукция клеточного иммунного ответа на антигены аденовируса пока препятствуют внедрению этих методов в клиническую практику.

Для лечения ишемической болезни сердца перспективен метод генной терапии, направленный на стимуляцию образования новых кровеносных сосудов (ангиогенез). На стадии эмбрионального развития в процессах ангиогенеза может участвовать множество факторов роста. Однако у взрослого человека ангиогенные факторы в основном продуцируются при заживлении ран, а также при некоторых патологических процессах (росте злокачественных опухолей или при диабетической ретинопатии). При разработке методов ангиогенной генной терапии изучают факторы роста, которые можно использовать для активации ангиогенеза. Одним из таких факторов ангиогенеза является сосудистый эндотелиальный фактор роста 2, работу с которым ведет Corautus Genetics Inc. Для лечения больных с солидными злокачественными опухолями, наоборот, разрабатывают методы подавления ангиогенеза посредством ингибиции выработки эмбрионального фактора роста, стимулирующего ангиогенез.

Энтузиазм в отношении перспектив генной терапии сейчас несколько "угас" в связи со значительными трудностями, возникшими на пути практической реализации метода. Отчасти некоторое разочарование в генной терапии было связано с неоправданным ожиданием быстрого успеха, чему способствовало недостаточное или неточное освещение ситуации в данной области, когда недооценивались трудности и преувеличивались ближайшие перспективы генной терапии. Однако это не означает, что развитие генной терапии потерпело неудачу. За короткий период ее существования выполнен огромный объем экспериментальных работ, а также проведены первые клинические исследования, что значительно укрепило научную базу генной терапии. Сегодня многие специалисты считают, что вопрос не в том, будут ли достигнуты значительные клинические успехи в результате проведения генной терапии, а в том, когда это произойдет.

источник: http://hemgene.al.ru

просмотров: 2713
Search Results from Ebay.US* DE* FR* UK
Search Results from AllSoft: новости
Search Results from «Озон» Медицинская литература
 
С. И. Козлова, Н. С. Демикова Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование
Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование
В книге содержится описание около 500 наиболее распространенных наследственных синдромов, проиллюстрированных фотографиями больных. Приводятся минимальные диагностические признаки, клиническая характеристика, тип наследования, дифференциальная диагностика, сведения по молекулярной генетике синдромов. Описана методика медико-генетического консультирования и современные представления об эффективности этого вида помощи семьям с наследственной патологией.
Третье издание книги существенно переработано и дополнено.
Книга предназначена для генетиков, педиатров, акушеров, невропатологов и врачей других специальностей....

Цена:
789 руб

Василий Бабков Заря генетики человека
Заря генетики человека
Эта книга - историко-научная антология евгенического движения в 1920-30-е годы - последняя работа В.В.Бабкова, которую он успел подготовить незадолго до преждевременной смерти.
Книга дает общий взгляд на русское евгеническое движение и представляет основополагающие евгенические тексты из недоступных ныне изданий....

Цена:
404 руб

 Вопросы морфологии XXI века. Выпуск 1
Вопросы морфологии XXI века. Выпуск 1
Первый выпуск сборника "Вопросы морфологии XXI века" посвящается 100-летнему юбилею кафедры медицинской биологии СПбГМА им. И.И.Мечникова.
Сборник включает разноплановые работы по актуальным общетеоретическим и частным вопросам современной морфологии, в которых авторы излагают, анализируют и обобщают результаты собственных исследований и литературные данные. В выпуск вошли работы ученых России, Беларуси, Украины, Казахстана, Узбекистана и Грузии. Особое место отведено работам по истории кафедры медицинской биологии, на которой работали многие выдающиеся морфологи, внесшие существенный вклад в современную науку.

Сборник представляет интерес для морфологов, клиницистов и историков науки....

Цена:
639 руб

Беседы по биологии пола
Беседы по биологии пола
Читатели, не обладающие специальной биологической подготовкой, вниманию которых эта книга предназначена в первую очередь, найдут в ней ответы на следующие основные вопросы: почему каждый на нас родился представителем именно данного, а не другого, противоположного пола; почему на каждую тысячу девочек рождается столько же мальчиков у человека, на каждую тысячу самок рождается столько же самцов у животных подавляющего большинства видов, размножающихся половым путем; отчего некоторые близнецы бывают настолько похожи друг на друга, что даже мать не в состоянии их различать без специальных опознавательных предметов; можно ли искусственно регулировать пол потомства по желанию, достигнуты ли в этом направлении какие-либо успехи в опытах на животных и какие последствия вытекали бы из попыток применения этого метода к человеку....

Цена:
100 руб

Открытие состоится
Открытие состоится
Проблемы, которым посвящена книга, давно стали насущными и общечеловеческими. Для их решения оказались узкими рамки какой-нибудь одной науки, в частности медицины. Автор показывает, как комплексными усилиями физиологов, генетиков, математиков, физиков, врачей вскрываются таинственные механизмы дефектов (наследственных, родовых), с которыми на свет появляется сегодня в мире свыше 4 процентов новорожденных, и какие меры предлагаются для борьбы с этим злом....

Цена:
40 руб

Биохимическая индивидуальность. Основы генетотрофной концепции
Биохимическая индивидуальность. Основы генетотрофной концепции
Москва, 1960 год. Государственное издательство иностранной литературы.
Издательский переплет. Сохранность хорошая.
Книга президента американского химического общества известного биохимика Роджера Уильямса посвящена одному из наиболее актуальных вопросов не только современной биохимии, но и биологии в целом, а именно пределам биохимической изменчивости организма человека и роли этой изменчивости в процессах жизнедеятельности, а также в возникновении различных заболеваний. Большое значение имеет проводимая автором критика широко распространенного в США и некоторых других странах мнения о том, будто бы с наследственными заболеваниями бороться невозможно. Большой интерес, в особенности для фармакологов и врачей, представляют собранные в книге данные об индивидуальной чувствительности людей и животных к различного рода ядам и фармакологическим препаратам, о различном влиянии температуры и изменений в атмосферном давлении на процессы обмена, об извращениях во вкусовой чувствительности и т.д.
Книга предназначена для широких кругов биологов и врачей....

Цена:
444 руб

Наследственные признаки человека Mendelian Inheritance in Man. Catalogs of autosomal dominant, autosomal recessive, and X-linked phenotypes
Наследственные признаки человека
Книга состоит из трех алфавитных каталогов наследственных признаков, главным образом наследственных болезней человека. Половину всего материала (944 статьи) составляет каталог аутосомно-доминантных фенотипов, 789 статей - каталог аутосомно-рецессивных фенотипов и 150 статей - каталог фенотипов, наследуемых сцепленно с Х-хромосомой. Примерно в половине случаев тип наследования нормальных или патологических признаков точно установлен по клинико-генеалогическим данным, в остальных случаях не только тип наследования, но иногда и определяющая роль наследственных факторов в этиологии соответствующих болезней, являются предположительными.
Материал, включенный в книгу, представляет собой современную сводку известных наследственных признаков и заболеваний всех органов и систем, а также всех известных синдромов. Статьи, посвященные отдельным нозологическим формам, построены по единому плану: они включают краткое описание симптоматики и патогенеза, сведения о распространении заболевания в семьях, обоснование принятого автором типа наследования и библиографию. Описательная часть в разных статьях представлена с неодинаковой полнотой. Основной акцент делается на библиографию. Суммарно постатейная библиография включает не менее 5000 источников.
Широкое внедрение генетических знаний во все отрасли современной научной и практической медицины позволяет рекомендовать книгу врачам всех специальностей, а также исследователям, занимающимся проблемами генетики человека, особенно медицинской генетики....

Цена:
672 руб

К столетию юбилей академика Н.П. Дубинина : по материалам науч. конф. "Генетика на рубеже веков" (22–23 марта 2007 г.)
К столетию юбилей академика Н.П. Дубинина : по материалам науч. конф. "Генетика на рубеже веков" (22–23 марта 2007 г.)
Книга содержит материалы научной Конференции "Генетика на рубеже веков", посвященной 100-летнему юбилею основателя и первого директора Института общей генетики РАН в 1966–1981 гг., академика РАН, Лауреата Ленинской премии, Героя Социалистического труда...

Цена:
126 руб

Да сгинет смерть! Победа над старением и продление человеческой жизни No More Dying: The Conquest of Aging and the Extension of Human Life
Да сгинет смерть! Победа над старением и продление человеческой жизни
Популярный рассказ американских авторов об успехах и перспективах проблемы увеличения продолжительности жизни человека.
Геронтологи, врачи и многочисленные читатели почерпнут из книги любопытные сведения о теориях и экспериментах, цель которых - отодвинуть процесс старения и приблизить появление на Земле Человека долгоживущего....

Цена:
242 руб

С. В. Разин, А. А. Быстрицкий Хроматин: упакованный геном
Хроматин: упакованный геном
В учебном издании впервые всесторонне рассмотрены структурные и функциональные особенности эукариотического генома, главное - упаковка ДНК в хроматин. Подробно описан гистоновый код и его влияние на экспрессию генов. Изложение основано на новейших данных и современной концепции об организации генома в хромосомные территории.

Для студентов и аспирантов биологических специальностей, а также специалистов в области молекулярной биологии эукариот....

Цена:
459 руб



2007 Copyright © GenDNA.ru Мобильная Версия v.2015 | PeterLife и компания
Пользовательское соглашение использование материалов сайта разрешено с активной ссылкой на сайт
Яндекс.Метрика Яндекс цитирования