Возрастные изменения репарации ДНК и процессы старения

 

Большой интерес представляют данные о возрастных изменениях репарации различных типов повреждений ДНК . В исследованиях Газиева и соавт. [ Газиев ea 1981 ] было обнаружено, что в клетках старых (18-22 мес.) мышей линии А/Не и СЗН/Sn уровень не ингибированного оксимочевиной синтеза (репаративный синтез) в 2 раза ниже, чем у молодых (1-5-2 мес.). При у-облучении мышей разного возраста репаративный синтез увеличивается в 2-3 раза по сравнению с контролем. Авторы установили, что дело не в снижении активности ферментов репарации ДНК, поврежденной радиацией, а в степени доступности для ферментов этих повреждений ДНК в составе хроматина клеток. Об этом же свидетельствует и возрастное снижение релаксируемости нуклеоида ядер печени мышей при сравнении молодых и старых уф-облученных животных [ Газиев ea 1981 ].

 

Было показано, что радиационная повреждаемость ДНК стволовых клеток кишечного эпителия мышей разных линий и возраста примерно одинакова, однако скорость репарации этих повреждений с возрастом снижается. Способность диплоидных фибробластов человека к репарации индуцированных уф-излучением однонитевых разрывов ДНК достоверно снижается с увеличением возраста донора (см. [ Anisimov ea 1987 ]). В ряде работ оценивалось влияние возраста донора на интенсивность внепланового синтеза ДНК в клетках человека, подвергнутых in vitro УФ-облучению. Лэмберт и соавт. [ Lambert ea 1979 ] нашли отрицательную корреляцию между возрастом и величиной внепланового синтеза ДНК в лейкоцитах периферической крови 58 здоровых субъектов 13- 94 лет. Авторы отметили сильные индивидуальные колебания этой величины. Было обнаружено также ослабление индуцированного УФ-светом репаративного синтеза в лимфоцитах человека с возрастом и в глубокой старости.

 

При старении может изменяться не только структура генов, но и направление их функционирования. С возрастом в соматических клетках накапливаются не только мутации, но и хромосомные перестройки [ Vijg ea 1990 ]. Полагают, что изменения хроматина могут играть главную роль в связанных с возрастом изменениях регуляции экспрессии генов [ Medvedev ea 1984 ]. С увеличением возраста не отмечено изменений стехиометрии большинства гистонов, однако имеются сообщения об изменениях строения подвида гистона HI [ Medvedev ea 1984 ]. Ацетилирование гистонов , которое, предположительно, изменяет взаимодействие гистон-ДНК и делает ДНК более доступной для разного рода воздействий, снижается по мере старения на 30-70%.

 

Большинство повреждений ДНК репарируется, но не все. Так, у крыс происходит 105 окислительных повреждений ДНК в день в расчете на клетку. Когда скорость репарации не достигает скорости индукции повреждений, отмечается увеличение спонтанных повреждений ДНК с возрастом [ Vijg ea 1990 ]. Точная оценка способности организма восстанавливать специфические повреждения затруднена и часто бывает ошибочной. В большинстве исследований возможного снижения репаративной активности ДНК с возрастом были использованы способы, с помощью которых оценивается фаза синтеза ДНК при эксцизионной репарации. Главный вывод из этих работ, полученный преимущественно на культуре клеток, состоит в том, что эффективность репаративных систем ДНК не снижается с возрастом [ Likhachev ea 1990 ]. Однако нельзя исключить, что при старении репарационные системы ДНК становятся более подверженными ошибкам, приводящим к усилению индукции мутаций [ Anisimov ea 1993 , Vijg ea 1990 ]. В любом случае определенная степень несовершенства является главной чертой системы репарации ДНК, на что указывало как фактическое накопление повреждений ДНК, так и изменение последовательности ДНК.