Виды и закономерности течения генных болезней.
Определение генной болезни
Генные болезни - разнообразная по клиническим
проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне.
Основой для объединения их в одну групп служат этиологическая генетическая
характеристика и закономерности наследования в семьях и популяциях. Поскольку
мутации в индивидуальных генах являются этиологическим фактором генных болезней,
то закономерности их наследования соответствуют менделевским правилам
расщепления в потомстве. Согласно многочисленным исследованиям разных
наследственных болезней и генома человека в целом, можно говорить о многообразии
видов мутаций в одном и том же гене. Любой из этих видов мутаций может вести к
наследственным болезням. Даже одна и та же генная болезнь может быть обусловлена
разными мутациями. Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать
структурные, транспортные, эмбриональные белки, ферменты.
Существует несколько уровней регуляции синтеза белков:
претранскрипционный, транскрипционный, трансляционный. На всех этих уровнях,
обусловленных соответствующими ферментативными реакциями, могут возникать
наследственные аномалии. При рассмотрении генных болезней как менделирующих
признаков организма принимается, что речь идет о так называемых полных формах,
то есть формах, обусловленных гаметическими мутациями. Это могут быть новые или
унаследованные от предыдущих поколений мутации. Следовательно, в этих случаях
патологические гены присутствуют во всех клетках организма. Однако теоретически
можно представить появление и мозаичных форм. Любые мутации, в том числе и
генные, могут возникать на ранних стадиях дробления зиготы в одной из клеток, и
тогда индивид будет мозаичен по данному гену. В одних клетках у него будет
функционировать нормальный аллель, в других - мутантный или патологический.
В случае генных болезней клиническая картина заболевания может
сформироваться вследствие патогенетических эффектов мутаций разных генов. То
есть сходное фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено
несколькими различными мутациями. Следовательно, в одну группу попадут разные с
генетической точки зрения заболевания (мутации в разных локусах или разные
мутации в одном локусе). Такие случаи называются генокопиями. Вместе с этим,
хотя и редко, могут встречаться фенокопии генных болезней. Это те случаи, при
которых повреждающие внешние факторы, действующие, как правило, внутриутробно,
вызывают болезнь, по клинической картине в общих чертах сходную с
наследственной. Противоположное состояние, когда при мутантном генотипе в
результате средовых воздействий (лекарства, диета и так далее) болезнь не
развивается, называют нормокопированием. Понятия о гено - и фенокопиях помогают
врачу поставить правильный диагноз, а также более точно определить прогноз
состояния здоровья больного или вероятность рождения больного ребенка. Ниже мы
подробнее рассмотрим понятия генетической гетерогенности (генокопии) и
клинического полиморфизма. Понимание принципов нормирования дает врачу
возможность в конкретном случае предупредить развитие болезни у ребенка,
унаследовавшего патологический ген. Классификация генных болезней
Классификация генных болезней условна и
многокомпонентна. Выделяют три принципа классификации: генетический,
клинический и патогенетический. В соответствии с генетическим принципом генные
болезни делят на группы по типам наследования: аутосомно-доминантные,
аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные,
Y-сцепленные и митохондриальные. Отнесение болезни к той или иной группе
позволяет врачу сориентироваться относительно ситуации в семье и определить вид
медико-генетической помощи. Клинический принцип классификации основывается на
отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы или органа
наиболее вовлеченных в патологический процесс. Различают наследственные болезни
нервные, нервно-мышечные, кожные, глазные, опорно-двигательного аппарата,
эндокринные, крови, легких, сердечно-сосудистой системы, мочеполовой системы,
желудочно-кишечного тракта. Несмотря на очевидную условность (некоторые болезни
у одних больных больше проявляются в одной системе, у других - в другой),
клиническая классификация помогает врачу соответствующего профиля
концентрировать внимание на наследственных болезнях, встречающихся в практике
данной специальности. Патогенетическая классификация основана на выделении
основного патогенетического звена. Патогенез болезни может привести к нарушению
обмена веществ, аномалиям морфогенеза, комбинации того и другого. В основе
первых лежат либо изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его
синтеза.
В зависимости от характера нарушения обмена веществ
различают:
-
наследственные дефекты обмена углеводов (галактоземия -
нарушение метаболизм лактозы, мукополисахаридозы - нарушение расщепления
полисахаридов);
-
дефекты обмена липидов и липопротеидов (сфинголипидозы -
нарушения расщепления структурных липидов и другие формы нарушения обмена
липидов);
-
дефекты обмена аминокислот (фенилкетонурия, альбинизм -
нарушение синтеза пигмента меланина из тирозина и другие);
-
дефекты обмена витаминов (гомоцистинурия - развивается как
результат генетического дефекта кофермента витаминов группы В);
-
дефекты обмена пуриновых и пиримидиновых
оснований;
-
дефекты биосинтеза гормонов (адреногенитальный синдром,
тестикулярная феминизация)
-
наследственные дефекты ферментов
эритроцитов.
Сюда же относятся коллагеновые болезни, в основе которых лежат
дефекты биосинтеза и распада коллагена - структурного компонента соединительной
ткани (болезнь Эллерса-Данло, болезнь Марфана и ряд других заболеваний). В
основе вторых лежит нарушение дифференцировки клеток, приводящее к врожденным
порокам развития (полидактилия, синдромы Хол-Орама, Крузона и другие). Однако
подавляющее большинство моногенных наследственных болезней относится к третьей
группе - это муковисцидозы, ахондроплазии, мышечные дистрофии и другие
болезни. Закономерности патогенеза
При всем многообразии генных болезней в их патогенезе есть
общая закономерность. Начало патогенеза любой генной болезни связано с первичным
эффектом мутантного аллеля - патологическим первичным продуктом (качественно или
количественно), который включается в цепь биохимических процессов и приводит к
формированию дефектов на клеточном, органном и организменном уровнях.
Патогенез болезни на молекулярном уровне развертывается
в зависимости от характера продукта мутантного гена в виде следующих
нарушений:
-
синтез аномального белка;
-
отсутствие выработки первичного продукта (встречается
наиболее часто);
-
выработка уменьшенного количества нормального первичного
продукта (в данном случае патогенез отличается большой
вариабельностью);
-
выработка избыточного количества продукта (такой вариант
можно предполагать, но в конкретных формах наследственных болезней он еще не
обнаружен).
|
