Главная

38. ИММУНОСУПРЕССИЯ

38.gif (21069 bytes)

Супрессия иммунного ответа как неотъемлемая часть ведения больных после пересадки органа находит всё большее применение в лечении тяжёлых состоянии гиперчувствительности и аутоиммунитета. К сожалению, современные методы иммуносупрессии ещё далеки от специфичности и вызывают разнообразные побочные эффекты (на рисунке справа). Основная задача иммуносупрессивной терапии состоит в том, чтобы специфически подавить Т- и/или В-клетки и их эффекты, не нарушив другие жизненно важные функции.

Антилимфоцитарная сыворотка (АЛО эффективно освобождает организм от циркулирующих лимфоцитов (в основном Т-клеток). Однако при этом удаляются и Т-лимфоциты, осуществляющие нормальный иммунный ответ, в частности, на инфекцию. Важной стадией иммунного ответа (в центре) является пролиферация лимфоцитов, поэтому лекарственные препараты, ингибирующие деление клеток, оказываются эффективными иммунодепрессантами. Те же лекарства, давая хорошие результаты при лечении больных раком, подавляют рост разных тканей, например, костного мозга или эпителия кишечника. Третьей точкой приложения является подавление неспецифических эффекторных механизмов воспалительных процессов (нижняя часть рисунка). В то же время повреждаются нормальные защитные функции.

Ясно, что необходимы средства, направленные на антиген-специфические лимфоциты, подавляющие их функцию главным образом через поверхностные рецепторы (вверху слева). Один из подходов — применение специфических антигенов, вызывающих «самоубийство» лимфоцитов за счёт токсических факторов, входящих в конъюгат с антигеном, реагирующим со специфическим рецептором. Экспериментальные результаты подтверждают возможность такого метода иммуносупрессии.

НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОСУПРЕССИЯ

Антилимфоцитарная сыворотка (АЛС) получена в результате иммунизации лошадей или кроликов лимфоцитами человека; особенно эффективна для поражения Т-лимфоцитов, возможно, опсонизируя их для фагоцитоза. Ограниченно применяется при пересадке органов. Более перспективным представляется применение моноклональных антител, специфичных к субпопуляциям Т-лимфоцитов или их поверхностным молекулам, например, к CD4-антигену,

Экстракорпоральное облучение крови и дренах грудного протока — радикальные меры для выведения из организма рециркулирующих Т-клеток, применяемые обычно при кризе отторжения.

6-меркаптопурин (6МП) и его предшественник азатиоприн (имуран) блокируют метаболизм пуринов, необходимых для синтеза ДНК. Оказывают побочное действие на развитие в костном мозге тромбоцитов и нейтрофилов. Несмотря на это, долгое время являются основными иммунодепрессантами при трансплантации органов и широко используются при лечении аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.).

Цнклофосфан и хлорбутин — алкилирующие агенты, нарушают нормальную репликацию ДНК, перекрёстно связывая её нити. Циклофосфан действует в основном на В-лимфоциты и препятствует обновлению их Ig-рецепторов. Эффективен при аутоиммунных заболеваниях с преобладанием аутоантител (ревматоидный артрит, системная красная волчанка), но побочное действие (бесплодие) ограничивает его применение.

Метотрексат, фтордезоксиурядин и цвтарабин — ещё одна группа иммунодепрессантов, различными способами ингибирующих синтез ДНК.

Аспарагиназа — фермент бактериального происхождения. Нарушает метаболизм аспарагина, необходимого делящимся лимфоцитам, а также клеткам опухолей. Побочного действия на костный мозг не оказывает.

Циклоспорин А — новый иммунодепрессант, получаемый из грибов. Связываясь с внутриклеточными молекулами-иммунофилинами, блокирует синтез цитокинов, например, ИЛ-2, и может также нарушать процесс представления антигена. Отлично зарекомендовал себя при пересадке костного мозга, может быть эффективным при других трансплантациях. Одно из достоинств препарата состоит в том, что он убивает многие микроорганизмы, не позволяя им инфицировать организм с угнетённой иммунной системой. Разрабатываются и другие методы блокирования цитокинов, например, использование их растворимых рецепторов, антител к цитокинам и т.д. В последнее время циклоспорин А находит применение при лечении аутоиммунных заболеваний.

Обмен плазмы. Отделение клеток крови от плазмы и их возвращение с заменителями (декстран и др.) позволяют добиться снижения, обычно временного, уровня циркулирующих антител и иммунных комплексов при обострении злокачественной миастении, синдроме Гудпасчера. Метод лечения эффективен при тяжёлом резус-конфликте у новорождённых.

Кортикостероиды (кортизон, преднизон) и циклоспорин А составляют основу современной иммуносупрессивной терапии при пересадке органов. Эффективны также при лечении большинства состояний гиперчувствительности и аутоиммунной патологии. Действие основано на подавлении активности макрофагов и нейтрофилов, а также Т-клеток. Основные побочные эффекты — задержка в организме натрия и усиленное выведение кальция и, соответственно, гипертония и остеопороз.

Аспирин, индометацин, кромолин-натрии и многие другие противовоспалительные препараты эффективны при лечении аутоиммунных заболеваний с воспалительным компонентом (другие способы подавления гиперчувствительности I типа см. рис. 33).

СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОСУПРЕССИЯ

Безотносительно к лежащим в её основе механизмам специфическая супрессия традиционно называется усилением, если она опосредована антителами, и толерантностью, если вызвана антигеном. Между тем инъекция антигена может оказаться эффективной только потому, что стимулировала синтез антител. В такой ситуации лучше оставить терминологию и лишний раз подробно рассмотреть, что же происходит в действительности.

Антитела к антигенам клеток-мишеней, по-видимому, способны блокировать детерминанты молекул класса II, препятствуя таким образом отторжению опухоли. Переливание крови, предшествующее пересадке почки, способствует её приживлению (рис. 37). Антирезусные антитела предотвращают сенсибилизацию резус-отрицательной матери, устраняя резус-положительные клетки.

Антитела к идиотипическим рецепторам теоретически способны блокировать распознавание антигена как В-, так и Т-клетками. Однако пока нет уверенности, окажется ли эта способность достаточно эффективной при трансплантации и аутоиммунной патологии.

Клональная элиминация, или классическая толерантность, создаётся in vitro при использовании антигена, конъюгированного с радиоизотопами или токсическими препаратами. Клетки, специфически связавшие отравленные антигены, погибают. Из-за некоторого сходства с действиями римских гладиаторов способ получил название ретиарной терапии. На сегодняшний день достигнуты некоторые успехи в её применении in vivo. Возможно, что супрессия, вызванная антипролиферативными препаратами (циклофосфан, циклоспорин А) в присутствии антигена, содержит элемент специфической клональной элиминации.



2007 Copyright © GenDNA.ru Мобильная Версия v.2015 | PeterLife и компания
использование материалов сайта разрешено с активной ссылкой на сайт
Яндекс.Метрика Яндекс цитирования