GenDna | СМИ | Медицинская генетика | Химия | Архив



Главная

37. ОТТОРЖЕНИЕ ТРАНСПЛАНТАТА

37.gif (17937 bytes)

Успех пересадки органов между идентичными (сингенными*) близнецами и отторжение во всех других случаях отражают удивительную способность иммунного распознавания поверхностных клеточных антигенов особей внутри вида. Это связано со специализацией Т-клеток в отношении определения изменённых антигенов ГКГС (рис. 18, 20), от чего зависит адаптивный ответ, и с огромным полиморфизмом в системе ГКГС (рис. 13). Возможно, при контакте с «не своими» молекулами ГКГС Т-клетки могут путать их со «своими» + антиген и в большинстве случаев, возможно, со «своими» + вирус, что было показано в экспериментах на мышах. Возможно, высокий полиморфизм ГКГС, т.е. большее разнообразие «своих» антигенов у вида, оставляет вирусу меньше шансов быть незамеченным и поразить весь вид. Это объяснение хуже подходит к антигенам групп крови и слабым антигенам гистосовместимости, но они и менее антигенны и полиморфны (например, 6 фенотипов АВ0 в сравнении с 1012 ГКГС). Это, впрочем, не отменяет проблемы совместимости по антигенам эритроцитов (групп крови) при трансфузиях, где действуют только антитела.

В зависимости от мишени отторжение трансплантата может быть опосредовано Т- и/или В-клетками совместно с их неспецифическими эффекторными помощниками (комплемент, цитотоксические клетки, макрофаги и др.). Антитела поражают клетки, циркулирующие в крови, и реагируют с эндотелием сосудов, например, пересаженного органа (на рисунке в центре) и запускают воспаления типа III, a Т-клетки действуют на солидные ткани непосредственно или через макрофаги (тип IV). У несенсибилизированных реципиентов эти процессы проявляются не ранее чем через неделю. Это подтверждает то, что отторжение вызывается адаптивным, а не естественным иммунитетом.

В настоящее время успех пересадки органов основан на возможно более тщательном подборе донора и реципиента по антигенам ГКГС (родственники, особенно сибсы) и на подавлении иммунного ответа (внизу справа). Лучшим решением было бы развитие специфической толерантности к антигенам ГКГС (внизу слева), но это пока вопрос будущего (рис. 38).

•Сингенный трансплантат — пересадка между генетически идентичны» особями, аллотрансллантат (прежде — гомотрансплантат) — между неидентичными особями в пределах вида, ксенотрансплантат — между осбями разных видов, аутотрансплантат— в пределах организма.

ТИПИРОВАНИЕ И ПОДБОР

Для переливания крови важно соблюдать простои принцип: А-и/или В-антигены выявляются в реакции агглютинации со специфическими антисыворотками. Этот тест необходим при любых трансфузиях крови, поскольку здоровые люди имеют антитела именно к тем антигенам, которых у него нет. Типирование Rh (резус)-антигенов проводится для исключения сенсибилизации матери антигенами, которые может иметь ожидаемый ребёнок, так как несовместимость по Rh-антигенам приводит к тяжёлой гемолитической болезни плода. Совместимость по минорным антигенам имеет значение для сенсибилизированных реципиентов при повторных трансфузиях. К возможным негативным последствиям переливания крови относится сенсибилизация реципиента к антигенам ГКГС на В-лимфоцитах донора. У пациентов с тяжёлыми иммунодефицитами возможно развитие болезни трансплантат против хозяина (БТПХ), при которой Т-лимфоциты донора реагируют против антигенов реципиента. Это основное осложнение при пересадке костного мозга.

При пересадке других органов (например, почек) необходимо типирование донора и реципиента по антигенам не только АВ0, но и ГКГС. Типирование антигенов ГКГС проводится с помощью микроцитотоксического теста, в котором используются В-лимфоциты (единственно доступные клетки, несущие оба типа антигенов ГКГС), моноспецифическая сыворотка и комплемент. Антигены ГКГС класса II, кодируемые в DP-локусе. могут быть выявлены смешанной реакцией лимфоцитов. Стимуляция Т-клеток реципиента В-лимфоцитами донора означает положительный ответ, т.е. различие по антигенам ГКГС класса II. Приживление трансплантата почки зависит от того, насколько тщательно донор и реципиент подобраны по антигенам ГКГС, особенно класса II (HLA-DR). Положительные результаты дают пересадки между родственниками, что предполагает наличие дополнительных, минорных локусов гистосовместимости. Опыты на мышах полностью подтверждают это предположение.

ОТТОРЖЕНИЕ

Отторжение начинается с распознавания Т-хелперами изменённых «своих» антигенов ГКГС класса II. Это происходит при прямом контакте с донорскими В-лимфоцитами или собственными антигенпредставляющими клетками. Распознавание может проходить и обычным путём — через захват антигенов донора антигенпредставляющими клетками хозяина. После этого В-лимфоциты, цитотоксические Т-лимфоциты и макрофаги запускают иммунный процесс, и каким именно способом будет отторгнут трансплантат, зависит от его природы. Некоторые сведения об этом представлены ниже.

Почка. Отторжение трансплантата почки может быть немедленным при несовпадении по антигенам эритроцитов АВ0 или наличии предсуществующих HLA антител, острым (от недель до месяцев) в результате иммунного ответа или хроническим (месяцы и годы) в результате болезни иммунных комплексов. Интересно, что трансплантат успешно сохраняется, если пересадке предшествовало переливание крови. Возможно, сыворотка донора стимулирует у реципиента синтез усиливающих (блокирующих) антител к антигенам ГКГС класса II.

Костный мозг. Трансплантат интенсивно отторгается, в связи с чем Приживление требует мощной иммуносупрессивной терапии. Доказано, что в отторжении участвуют NK-клетки. Кроме того, если из костномозгового трансплантата предварительно не удалены Т-лимфоциты, то после пересадки развивается БТПХ.

Печень. Пересаженная печень вызывает слабые реакции отторжения и даже способна индуцировать определённую степень толерантности. Типирование HLA менее важно.

Эндокринные органы очень хорошо приживаются после удаления из них клеток, несущих антигены ГКГС класса II.

Кожа. Отторжение трансплантатов кожи осуществляется исключительно Т-лимфоцитами.

Роговица и хрящ, не имея кровоснабжения, не иммунизируют реципиента и обычно успешно приживаются (привилегированный трансплантат).

Нормальный плод не отторгается, возможно, при действии специфических клеток-супрессоров, хотя представляет собой явный аллогенный трансплантат. Это объясняют также действием блокирующих и иммуносупрессивных факторов сыворотки, особыми свойствами плаценты и трофобласта плода, но тем не менее до конца непонятно, почему плод не отторгается.

ИММУНОСУПРЕССИЯ (рис 38)

Неспецифическая супрессия. В послеоперационном периоде рекомендовано применение цитотоксических препаратов и циклоспорина А, супрессирующих деление лимфоцитов, вместе со стероидами в качестве противовоспалительных средств,

АЛС — антилимфоцитарная сыворотка. Иногда применяется, чтобы не повредить делящиеся нелимфоидные клетки (костного мозга, кишечника и других органов). В настоящее время применяют моноклональные антитела к CD4-антигену.

Дренаж грудного протока и тимэктомию иногда используют для удаления Т-лимфоцитов.

Облучение. Тотальное рентгеновское облучение оказывает мощное имнуносупрессирующее действие. При остром кризисе отторжения для удаления лимфоцитов применяют местное облучение (например, почек) или экстракорпоральное облучение крови.

Специфическая супрессия направлена на антигены, вызывающие ответ, или на рецепторы клеток, которые этот ответ опосредуют. Воздействие антителами может вызывать эффект усиления.

«Самоубийство» специфических Т- и В-лимфоцитов происходит in vitro при связывании ими антигена, конъюгированного с летальным радиоактивным изотопом или токсическим агентом.

Супрессорные клетки или антитела, мимикрирующие нормальный сетевой контроль, могут привести к устойчивой толерантности. В клинической практике применить этот метод пока не удаётся.





2013 Copyright © GenDNA.ru HTML Версия v.2016 | PeterLife и компания
использование материалов сайта разрешено с активной ссылкой на сайт
Угостить администратора сайта, чашечкой кофе *https://paypal.me/peterlife

Яндекс.Метрика Яндекс цитирования