Главная

36. АУТОИММУНИТЕТ

36.gif (21614 bytes)

Аутоиммунитет является зеркальным отражением толерантности, демонстрируя утрату организмом толерантности к «своим» антигенам. В норме иммунная система сдерживает аутореактивность лимфоцитов с помощью регуляторных механизмов (рис. 21). Нарушение их может привести к аутоиммуннон патологии.

На рисунке приведены 8 возможных вариантов развития аутоиммунного ответа. Часто могут наблюдаться одновременно 2 из них или более, являясь причиной аутоиммунного заболевания.

Следует отметить, что малая распространённость моноклональных аутоантител ставит под сомнение идею, что аутоантитело является новым мутантным антителом, хотя в отдельных случаях она принимается.

Пониманию сущности аутоиммунитета значительно помогли опыты на животных. Выработка аутоантител здоровыми животными в ответ на введение перекрёстно реагирующих антигенов (частично «своих») позволила предположить наличие кооперации между аутореактивными В-лимфоцитами и нереагирующими Т-клетками (пример 3). Спонтанное развитие аутоиммунных заболеваний у животных инбредных линий мышей и кур помогло обнаружить многообразие генетических влияний на уровне В-лимфоцитов, субпопуляций Т-клеток, макрофагов, тканей-мишеней и гормонов. Аутоиммунные заболевания чаще встречаются и более тяжело протекают у женщин.

ИНДУКЦИЯ АУТОРЕАКТИВНОСТИ

Вврусы, особенно распространяющиеся почкованием (рис. 20, 26), связываются с молекулами ГКГС класса I, и этот комплекс распознаётся цитотоксическими Т-лимфоцитами. Другие вирусы, например,гриппа, присоединяясь к эритроцитам,способны запускать аутоантителообразование.

Лекарственные препараты часто связываются с клетками крови непосредственно (например, седормид с тромбоцитами, пенициллин с эритроцитами) или в комплексе с антителами (например, хинидин). В случае с a-метилдофа антитела направлены к клеточным антигенам, обычно к резус-антигенам групп крови, к которым особенно нестабильна В-клеточная толерантность.

Перекрестие реагирующие антигены, т.е. общие антигенные детерминанты микроорганизма и хозяина, могут стимулировать Т-хелперы для молчащих аутореактивных В-клеток (например, патология сердца при стрептококковой инфекции, болезнь Чагаса). Изучение компьютерных баз данных белковых последовательностей подтверждает, что многие аутоантигены имеют общие с вирусами и бактериями последовательности аминокислот и, следовательно, аномальный ответ на инфекцию может быть важным пусковым механизмом для многих аутоиммунных заболеваний.

Перекрестие реагирующие ндиотипы Идея основана на демонстрации существования идиотипспецифических Т-хелперов и общего идиотипа у антител разной специфичности. Этим можно объяснить существование при некоторых инфекциях (например, микоплазмозе) аутоантител, не реагирующих с организмом.

Поздно появившиеся (сперма) или секвестрированные (белок хрусталика) антигены впервые контактируют с лимфоцитами только после повреждения содержащего их органа (травма глаза, воспаление яичка при эпидемическом паротите) и воспринимаются как «чужие».

Аномальное представление антигена может наблюдаться, если в результате вирусной инфекции на поверхности нормальных тканевых клеток появляются молекулы ГКГС класса II. Наиболее изучен в этом отношении тиреоидит. Пусковым фактором в экспрессии молекул класса II может быть ИФ-g.

Поликлональиая активация, в том числе аутоиммунных В-лимфоцитов, может происходить под действием многочисленных микробных продуктов (эндотоксины, ДНК и др.). Вирус Эпстайна-Барр заражает непосредственно В-лимфоциты и делает их длительно пролиферирующими.

Недостаточность регуляции хотя наглядна, но труднодоказуема. Выяснено, что при системной красной волчанке ослаблена супрессорная функция Т-клеток.

АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ

Аутоантитела обнаружены при многих болезненных состояниях скорее как реальность, чем как причина (например, кардиолипиновые антитела при сифилисе). Ниже перечислены некоторые болезни, при которых аутоантитела играют основную роль в патологическом процессе.

Гемолитическая анемия и тромбоцитопения. Обычно идиопатической природы, но может быть вызвана лекарственными препаратами. Степень деструкции клеток не всегда пропорциональна уровню аутоантител, что заставляет предположить наличие других пусковых факторов патологического процесса.

Тиреоидит. Аутоиммунную природу заболевания можно считать установленной. Может развиться в результате стимуляции (тиреотоксикоз) антителами к рецепторам гипофизарного тиреотропина или подавления (микседема) клеток, возможно, опосредуемого К-клетками и аутоантителами. Во многих случаях наблюдается аномальная экспрессия HLA-DR (класс II) антигенов на клетках щитовидной железы.

Пернициозиая анемия развивается в результате дефицита внутреннего фактора желудка — нормального переносчика витамина Biz. Дефицит может быть вызван аутоиммунным разрушением обкладочных клеток (атрофический гастрит) или аутоантителами непосредственно к внутреннему фактору.

Диабет, болезнь Аддисона (гипофункция надпочечников) и другие эндокринные заболевания часто возникают у одного больного или в семьях, что указывает на генетическую предрасположенность к ним. Основные повреждения вызываются главным образом Т-лимфоцитами.

Злокачественная миастения характеризуется перемежающимися дисфункциями нервно-мышечной трансмиссии, которая связана с аутоантителами, разрушающими постсинаптические рецепторы к ацетилхолину. Заболевание часто сопровождается аномалиями тимуса. Тимэктомия может дать положительный эффект, но его природа неясна.

Ревматоидный артрит характеризуется присутствием аутоантител к IgG, с которыми может быть связано развитие заболевания (ревматоидный фактор). Повреждение суставов, возможно, опосредуется иммунными комплексами и цитокинами. При этом и некоторых других аутоиммунных заболеваниях выявлена сильная связь с антигенами ГКГС, особенно D-локуса (DR3 и DR4), что указывает на ведущую роль Т-хелперов в развитии таких болезней. Нарушение гликолизирования молекул иммуноглобулинов наблюдается при этом и некоторых других заболеваниях.

Системная красная волчанка (СКВ). При СКВ аутоантитела направлены к ДНК и РНК, и отложение образовавшихся иммунных комплексов широко распространено в кровеносной системе, что позволяет определить это аутоиммунное заболевание как органонеспецифическое. Вероятно, органоспецифическая (см. выше) и органонеспецифическая патология развивается совместно. Не совсем ясно, почему различные иммунные комплексы повреждают разные органы. Наиболее вероятно, что локализующую роль играет сам антиген.



2007 Copyright © GenDNA.ru Мобильная Версия v.2015 | PeterLife и компания
Пользовательское соглашение использование материалов сайта разрешено с активной ссылкой на сайт
Яндекс.Метрика Яндекс цитирования