Главная

21. ТОЛЕРАНТНОСТЬ

21.gif (19867 bytes)

Эволюция распознающих механизмов, вызывающих уничтожение чужеродного материала, могла происходить только одновременно с совершенствованием механизмов, защищающих от повреждения «своих» тканей. Факторы естественной защиты, такие, как фагоцитоз, лизоцим, С-реактивный белок, активированный по альтернативному пути комплемент и т.д., нормально активны лишь против ограниченного спектра субстанций, включая микроорганизмы и «свои» уже повреждённые ткани. Механизмы адаптивного иммунитета, т.е. Т- и В-лимфоциты с их огромным набором рецепторов, явно нуждаются в ограничении активности тех рецепторов, которые способны распознавать «своё». Такая агрессивность не может быть обеспечена на генетическом уровне, так как «свои» молекулы и рецепторы, способные их распознать, наследуются совершенно отдельно. Например, у носителей группы крови А вырабатываются анти-В-антитела, и наоборот. Таким образом, АВ-ребёнок от А-отца и В-матери наследует способность продуцировать анти-А- и анти-В-антитела, но для нормальной жизнедеятельности не должен производить ни одно из них, т.е. быть толерантным к А- и В-антигенам эритроцитов.

В иммунной системе аутореактивность (т.е. реактивность против «своего») сдерживается на нескольких уровнях. В левой части рисунка представлены три основных типа адаптивного ответа (рис. 18 и 20), в центре — механизмы, сдерживающие аутореактивность. Кроме клональной элиминации аутореактив-ных клонов, всегда считавшейся основной причиной неотвечаемости иммунной системы на «свои» ткани, обнаружено множество других регулирующих механизмов, нарушение любого из которых может привести к аутоиммунному ответу (рис. 36),

В определённых условиях (справа на рисунке) сдерживающие механизмы могут быть запущены нормальным антигенным «не своим» материалом. Иммунная система воспринимает эти вещества как «свои» и не отвечает на них — состояние, названное толерантностью. Это может оказаться полезным при пересадке органов, но может привести к очень тяжёлым последствиям при некоторых инфекциях. Толерантность подразумевает специфичность по отношению к тому антигену, который её вызвал, и в корне отличается от неспецифической неотвечаемости, вызванной поражением иммунной системы в целом (рис. 38). В литературе толерантность часто ставят в прямую зависимость от клональной элиминации. К сожалению, в большинстве случаев клональная элиминация слишком труднодоказуема, чтобы говорить об этом с уверенностью.

МЕХАНИЗМЫ ЗАЩИТЫ ПРОТИВ АУТОРЕАКТИВНОСТИ

Представление антигена. Антигенпредставляющие клетки (АПК), несущие молекулы ГКГС класса II, способны связывать собственные пептиды, но для стимуляции Т-лимфоцита должны иметь костимулирующие молекулы (например, В7; рис. 14) и/или секретировать цитокины (например, ИЛ-1). В противном случае Т-лимфоцит может получить негативный сигнал и стать неотвечаемым.

Клональная элиминация. В основу клонально-селекционной теории австралийского иммунолога Ф. Бёрнета (1959) легло предположение о том, что лимфоциты индивидуально ограничены в распознавании антигена, а лимфоциты, распознающие «свои» антигены, уничтожаются на раннем этапе развития в центральных органах иммунной системы. Для Т-лимфоцитов это достигается негативной селекцией в тимусе (рис. 10), а для большинства (но не для всех) В-лимфоцитов — в костном мозге. Определяющим фактором, по-видимому, является аффинность (чем выше аффинитет, тем вероятнее элиминация).

В-клеточный рецептор (иммуноглобулин). В-клеточные рецепторы могут быть заняты антигеном в нестимулирующей форме. В период эмбрионального развития В-лимфоциты могут сбрасывать поверхностные иммуноглобулины и не замещать их, что равнозначно клональной элиминации. Тем не менее В-лимфоциты, способные связывать некоторые «свои» антигены (например, тиреоглобулин), найдены у нормальных животных. Поскольку V-гены В-лимфоцитов подвержены соматическим мутациям, возможно изменение их специфичности, и, следовательно, помимо центральной, необходима периферическая толерантность.

Т-клеточные рецепторы утрачивают стимулирующую способность в присутствии специфических антигенов в растворённой форме. Очевидно, в сыворотке также присутствуют блокирующие факторы, так как Т-лимфоциты, прокультивированные в отсутствие «своей» сыворотки, способны проявлять аутореактивность. Сходный механизм найден у так называемых мозаичных мышей, где мирно сосуществуют клетки, теоретически способные убивать друг друга. Суперантигены (рис. 14), например стафилококковые энтеротоксины, способны вызывать элиминацию всех Т-лимфоцитов с определённым типом Vb-цепей Т-клеточного рецептора.

Клетки-супрессоры. Считается, что некоторые Т-клетки способны узнавать и подавлять аутореактивные лимфоциты. В ответ на искусственно вызванную аутореактивность (рис. 36) вырабатываются Т-клетки, участвующие в её подавлении. Тем не менее существование Т-супрессоров в качестве отдельной линии лимфоцитов вызывает серьёзные сомнения.

Антиидиотипическая сеть. Как и в случае с супрессорными клетками, антиидиотипические антитела (рис. 22) найдены у животных с установившимся иммунитетом, который они регулируют в определённой степени, но роль их в поддержании нормальной толерантности пока неясна.

ИНДУКЦИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ

Растворимые антигены. АПК обычно не способны к представлению растворимых антигенов, которые вследствие этого менее иммуногенны, но более толерогенны. Возможно, растворимые антигены блокируют рецепторы лимфоцитов и стимуляцию Т-клеток.

Эмбриональный или неонатальныи период. Было установлено, что введение антигена в эти периоды жизни индуцирует толерантность. Возможно, в её основе заложены клональная элиминация и неспособность незрелых АПК представлять антиген. В-клетки эмбриона могут частично становиться толерантными, что связано с различиями в замещении их иммуноглобулиновых рецепторов (см. выше). Имеются доказательства, что а-фетопротеин как основной сывороточный белок эмбриона способен подавлять аутореактивные Т-лимфоциты.

Оральный путь. Антигены, поступившие через кишечник, впервые обрабатываются макрофагами печени, которые удаляют иммуногенные агрегаты и другие комплексы, оставляя лишь растворимые толерогены. Кроме того, АПК в кишечнике могут быть специализированы для индукции толерантности, чтобы предотвращать иммунный ответ на пищевые антигены.

АПК. Любое подавление функций АПК, включая введение антител к их молекулам ГКГС, создаёт условия для снижения иммуногенности и для индукции толерантности. Толерантность, индуцированная введением антител, может привести к усилению роста опухоли, трансплантата (эффект усиления). Действием антител к молекулам ГКГС объясняется, по-видимому, и благотворное влияние переливаний крови на выживаемость трансплантата почки. Антитела к CD4 молекуле частично эффективны в индукции Т-клеточной толерантности к антигену, вводимому в то же время.

Высокие дозы антигена обычно более толерогенны, но повторные инъекции очень малых доз антигена тоже индуцируют Т-клеточную толерантность. Как правило, Т-клеточная толерантность индуцируется легче и на более длительный период, чем толерантность В-клеток.

«Антигенное самоубийство». Конъюгирование антигена с токсическими препаратами, радиоизотопами и др. даёт возможность направленного разрушения специфических Т- и В-лимфоцитов без последствий для окружающих клеток. Подобный принцип применялся для элиминации опухолевых клеток с использованием конъюгатов специфических антител с токсинами (рис. 31).

Комплексы антиген-антитело способны иногда индуцировать толерантность, блокируя рецепторы. В зависимости от природы и соотношения антител и антигена комплексы, напротив, могут быть высокоиммуногенными.

Неиммуногенные носители, такие, как «свои» материалы или недеградируемые молекулы (например, D-аминокислоты), могут обеспечивать толерогенность гаптенов, которые на нормальных носителях являются антигенными. Это явление использовалось для подавления специфического IgE-ответа при аллергии.

Аитиидиотипические антитела уже испытывались при лечении аутоиммунных заболеваний и могут оказаться полезными при трансплантации. К сожалению, супрессируя один идиотип, можно способствовать выработке других антител к тому же антигену, что ставит под сомнение целесообразность такого подхода.



2007 Copyright © GenDNA.ru Мобильная Версия v.2015 | PeterLife и компания
использование материалов сайта разрешено с активной ссылкой на сайт
Яндекс.Метрика Яндекс цитирования