Главная

13. ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ (ГКГС)

13.gif (16543 bytes)

Большая и важная группа генов, получивших в своё время не совсем благозвучное определение на основании того, что белки, кодируемые ими, были впервые выявлены при отторжении трансплантата, т.е. при тканевой несовместимости. Ныне установлено, что истинная роль этих белков — служить маркёрами идентичности на поверхности различных клеток, с которыми Т-лимфоциты взаимодействуют через собственные рецепторы в иммунной реакции.

Исторически сложилось, что у мышей ГКГС известен как Н2, а у человека — как HLA (human leucocyte antigens). Изучение ГКГС у разных биологических видов пока не выявило существенных отличий по структуре и механизмам взаимодействия с Т-клетками. ГКГС состоит из группы генов класса I и класса II. На рисунке обозначения генов заключены в прямоугольники, под которыми указано число аллелей (альтернативных вариантов) для каждого локуса. ГКГС обладает огромным полиморфизмом, и только в пределах 1 хромосомы число возможных комбинаций её генов превышает 3-106. Молекулы ГКГС, кодируемые обеими хромосомами, создаются на основе 1 из почти 1013 комбинаций генов, что неимоверно осложняет пересадки органов, например почки (рис. 37).

Когда типирование HLA-системы получило широкое распространение, выяснилось, что от её состава зависит предрасположенность или, напротив, повышенная резистентность к многим заболеваниям. Было предложено несколько объяснений этой связи, но ни одно из них не является достаточно убедительным.

Н2 — мышиный ГКГС. расположенный на хромосоме 17. По крайней мере 20 других генов минорной гистосовместимости расположены на разных хромосомах и обозначены как H1. H3 и т.д., но только Н2-гены оказывают очень существенное влияние на отторжение трансплантата. Установлено также, что лишь они кодирует молекулы для нормальных межклеточных взаимодействий.

К, D, L — гены Н2 класса I, кодирующие a-цепь (м. м. 44 000), которая в сочетании с b2-микроглобулином образует четырёхдоменные молекулы К, D или L или антигены. N-концевые участки a-цепей крайне вариабельны и, возможно, эволюционировали для взаимодействия с различными вирусами. Поскольку вирусом может быть заражена любая клетка, то молекулы ГКГС класса I присутствуют на поверхности практически всех клеток организма, за исключением эритроцитов у некоторых биологических видов (в том числе у человека). На рисунке под каждым локусом проставлено число известных аллелей. Фактически их гораздо больше.

R, Qa, T1a считаются частью семейства класса I, так как кодируют очень сходные молекулы, которые представлены только на некоторых лимфоцитах и не опосредуют отторжение трансплантата.

А, Е — гены Н2 класса II, объединённые в I-область. А и Е содержат разные гены для а- (м. м. 33 000) и (3- (м. м. 28 000) цепей четырёхдоменной молекулы. В отличие от молекул класса I, молекулы класса II присутствуют только на клетках, взаимодействующих с Т-лимфоцитами и регулирующих их. Вероятно, огромное разнообразие молекул класса II объясняется существованием большего, чем показано на рисунке, количества генов А и Е со многими аллелями.

HLA — ГКГС человека, расположенный на хромосоме 6. Аналогичен Н2, за исключением того, что гены класса I расположены вместе и существуют как минимум 3 гена класса II.

А, В, С — гены HLA класса I, из них А — гомолог гена К у мышей. Существуют также гены HLA Е, F, G и Н, но функции их продуктов пока неясны.

DP, DQ, DR — гены HLA класса II. Продукты DP гена весьма эффективно стимулируют пролиферацию Т-клеток и выявляются в смешанной реакции лимфоцитов, тогда как все другие антигены классов I и II определяются антисыворотками. В этой же области находятся и другие гены (DN, DO, DZ), продукты которых пока неизвестны. Почти всю вариабельность, необходимую для взаимодействия с различными антигенами, а затем и с Т-клеточным рецептором, в молекулу класса II вносит b-цепь.

Обычно активно захваченный клеткой и расщеплённый в лизосомах до пептидов антиген связывается с молекулой ГКГС класса II, а антиген, образованный внутри клетки (например, из вируса), связывается с молекулой ГКГС класса I. Более подробно о взаимодействии антигенных фрагментов и молекул ГКГС см. на рис.14 и 17.

С2, С4, FB — гены ГКГС класса III. Кодируют компоненты комплемента, участвующие в активации СЗ. Интересно, что, хотя все они существуют в нескольких аллельных формах, значимых последствий этого не обнаружено. В этой же области находятся гены, кодирующие фермент надпочечников 21-гидроксилазу, цитокины ФНОa и b. Молекула, кодируемая С4, способна присоединяться к эритроцитам и мимикрировать под антигены группы крови.

b2М — b2-микроглобулин (м. м. 12 000). Кодируется не в ГКГС, но входит в состав всех молекул класса I, стабилизируя их на поверхности клеток. В сыворотке обнаруживается в растворимой форме. У мышей имеет 2 аллельные формы, но в общем это одна из наиболее известных консервативных молекул.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С HLA

Самый характерный пример — нарколепсия, наблюдаемая только у носителей DR2 антигена: впрочем, причины этого неизвестны. Интересны также артропатии крестцово-подвздошного сустава (анкилозирующий спондилит, болезнь Рейтера и др.), при которых HLA B27 аллель наблюдается в 95% случаев, т.е. почти в 20 раз чаще, чем обычно. Достаточно убедительно доказана связь многих других заболеваний, в том числе почти всех аутоиммунных, с частными антигенами или группами антигенов HLA (чаще всего D-области). Вероятнее всего, это объясняется различием в способности разных молекул HLA представлять микробные полипептиды или «свои» антигены. Возможно, имеется связь с генами других областей, особенно класса III. Тенденция некоторых HLA аллелей (например, А1 и В8) не разделяться, а оставаться сцепленными, называется неравновесным сцеплением. Возможно, такие комбинации являются жизненно важными, так как с ними может быть связана повышенная устойчивость к заболеванию или, напротив, повышенная чувствительность к нему. Вся эта область предоставляет широчайший простор для исследований.

 

 

 



2007 Copyright © GenDNA.ru Мобильная Версия v.2015 | PeterLife и компания
Пользовательское соглашение использование материалов сайта разрешено с активной ссылкой на сайт
Яндекс.Метрика Яндекс цитирования