Главная

12. ЭВОЛЮЦИЯ РАСПОЗНАЮЩИХ МОЛЕКУЛ

12.gif (17719 bytes)

В начале этой главы уместно напомнить о различии между естественным и адаптивным иммунитетом, которое наиболее существенно в разрешающей способности распознающих их структур.

Естественное иммунное распознавание, например фагоцитами, клетками-киллерами или по альтернативному пути активации комплемента, которое ещё недостаточно изучено, по-видимому, основывается на относительно простом механизме различения. Обычно частный чужеродный материал распознаётся и удаляется или не распознаётся (эффект по принципу «друг или враг»).

Распознавание лимфоцитами (основными клетками адаптивного иммунитета) происходит по-другому. Огромный спектр чужеродных субстанций различается индивидуально, после чего запускается соответствующий вариант ответа на них. Этот процесс стал возможным в результате эволюции 3 серий клеточно-поверхностных рецепторов с высочайшей степенью гетерогенности, а именно молекулы антитела, Т-клеточного рецептора и молекулы главного комплекса гистосовместимости. Благодаря работам в области молекулярной биологии выяснилось, что все эти рецепторы имеют столько сходных последовательностей на уровне гена (ДНК) и белка (аминокислоты), что можно уверенно говорить о их происхождении из общего предшественника — вероятно, одной из распознающих молекул ранних ступеней эволюции (рис. 3). Так как антитела были первыми идентифицированы в этой генетической системе, то они в совокупности часто обозначаются как суперсемейство иммуноглобулиновых генов, куда вошли и другие близкие по свойствам молекулы. Некоторые из них действительно выполняют иммунные функции. Характерная особенность всех этих молекул — домены, представляющие собой b-складчатые структуры из свёрнутых последовательностей примерно 110 аминокислот (изображены на рисунке в виде округлых петель, выступающих из клеточной мембраны).

Предстоит большая исследовательская работа, чтобы заполнить белые пятна в эволюции представленных молекул. Рисунок лишь иллюстрирует вероятную взаимосвязь между молекулами этого удивительного семейства. Современные знания о их функциях и строении изложены в следующих 4 рисунках.

Гипотетический ген-предшественник суперсемейства иммуноглобулиновых генов не обнаружен ни у одного из существующих биологических видов, но, возможно, кодировал первые распознающие молекулы,например у губок(рис. 31.)

Гены V, С. Первым жизненно важным шагом была дупликация предкового гена (Р-гена) в два гена, один из которых дал начало всем существующим современным вариабельным генам, а другой — константным генам. На рисунке представлены гены и полипептиды с достаточной гомологией, чтобы считаться частью семейства вариабельных генов. Последующие дупликации со всё большей изменчивостью вариабельных и константных генов привели в итоге к большому разнообразию наблюдаемых сегодня доменов.

Главный комплекс гистосовместимости (ГКГС) представлен на рисунке как система HLA генов (лейкоцитарные антигены человека). Она кодирует два типа молекул. Гены ГКГС класса I кодируют поверхностные молекулы, присущие всем ядросодержащим клеткам, а гены ГКГС класса II — поверхностные молекулы, присущие только некоторым иммунным клеткам. Известно, что a- и b-цепи молекул ГКГС класса II содержат константные и. возможно, вариабельные регионы. Взаимодействие молекул ГКГС и Т-клеточных рецепторов необходимо для всех адаптивных иммунных реакций. Число генных локусов ГКГС очень различается у разных биологических видов. У человека, например, их 6, что довольно близко к оптимальному значению. Интересно, что в процессе метаморфозы амфибий сначала появляются молекулы класса II, а затем — класса I.
b2-Микроглобулин (b2М), присоединяясь к цепям класса I, завершает образование четырёхдоменной молекулы. Предшественник b2М ещё не выявлен.

Три компонента комплемента — С2, С4, FB — кодируются генами в ГКГС, но структурно не связаны с его молекулами.

Перестройка генов — процесс, характерный только для Т- и В-лимфоцитов. Последовательные вырезания участков ДНК и информационной РНК приводят к тому, что молекула каждого рецептора кодируется сочетанием V-, J- (и D- для цепей IgH)-генов, каждый из которых выбран из набора, содержащего от 2 до 100 и более генов, что в сумме даёт тысячи возможных комбинаций, Так как уникальная перестройка гена наблюдается в каждой Т- и В-клетке и затем наследуется их потомками, каждый лимфоцит или клоны лимфоцитов строго индивидуальны, что создаёт основу для всех адаптивных иммунных реакций (рис. 17-20).

Т-клеточный рецептор (ТКР) — комплекс поверхности молекул Т-клеток, включающий a- и b- или g- и d-цепи ТКР, CD3, CD4 или CD8 молекулы в зависимости от типа Т-клетки. Все они образуют комплекс, при помощи которого Т-лимфоцит распознаёт специфический антиген вместе с молекулой ГКГС, чтобы активироваться и выполнять свои функции (хелперные. цитотоксические и др.).

Антитела. Антитела или иммуноглобулиновая молекула составляют часть клеточно-поверхностного рецептора В-лимфоцитов или секретируются в огромном количестве активированными В-лимфоцитами и создают комплекс сывороточных антител, защищающих в основном от патогенных микроорганизмов. Домены практически сходны с доменами a- и b-цепей ТКР, но собраны по другому принципу: две четырёхдоменные тяжёлые (Н) цепи связаны с двумя двухдоменными лёгкими (L) цепями.

Следует отметить, что формирование разнообразия в генах для различных цепей не всегда происходит по данному сценарию. Например, тяжёлые и лёгкие (к) цепи млекопитающих вместе имеют J-гены между V- и С-генами, а лёгкие l-цепи имеют повторные J-C-сегменты (см. рисунок). У акул дуплицируется сразу весь сегмент VDJC, что обеспечивает гораздо меньшую вариабельность.

Поли-Ig-рецептор — молекула, обнаруженная на некоторых эпителиальных клетках, способствующих транспорту антител в секреты, например, в слизь. Многие другие молекулы, включая некоторые Fc-рецепторы, адгезивные молекулы (см. ниже), рецепторы к факторам роста и цитокинам. имеют частичную характерную доменную структуру. Их общая характеристика — вовлечение в межклеточные взаимодействия. Для антител это скорее исключение, чем правило.

Адгезивные молекулы — поверхностные молекулы, о которых упоминалось в разделе о воспалении (рис. 6). Усиливая соединение клеток, они облегчают межклеточную кооперацию и прикрепление к стенкам кровеносных сосудов. Некоторые адгезивные молекулы принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов и обычно связаны с одним или несколькими соответствующими лигандами,например:

CD2---------------LFA3 VCAM-1---------VLA-4 ICAM-1\ ICAM-2 --------LFA-1 ICAM-3/

 

 

 



2007 Copyright © GenDNA.ru Мобильная Версия v.2015 | PeterLife и компания
Пользовательское соглашение использование материалов сайта разрешено с активной ссылкой на сайт
Яндекс.Метрика Яндекс цитирования