GenDna | СМИ | Медицинская генетика | Химия | Архив



Главная

Группа аминогликозидов

Аминогликозиды являются одним из ранних классов антибиотиков. Первый аминогликозид - стрептомицин был получен в 1944 г. В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов.

Классификация аминогликозидов

I поколение II поколение III поколение
Стрептомицин Гентамицин Амикацин
Неомицин Тобрамицин  
Канамицин Нетилмицин

Основное клиническое значение аминогликозиды имеют при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями, а также инфекционного эндокардита. Стрептомицин и канамицин используют при лечении туберкулеза. Неомицин как наиболее токсичный среди аминогликозидов применяется только внутрь и местно.

Аминогликозиды обладают потенциальной нефротоксичностью, ототоксичностью и могут вызывать нервно-мышечную блокаду. Однако учет факторов риска, однократное введение всей суточной дозы, короткие курсы терапии и ТЛМ могут уменьшить степень проявления НР.

Механизм действия

Аминогликозиды оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами. Степень антибактериальной активности аминогликозидов зависит от их максимальной (пиковой) концентрации в сыворотке крови. При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении некоторых грамотрицательных и грамположительных аэробных микроорганизмов.

Спектр активности

Для аминогликозидов II и III поколения характерна дозозависимая бактерицидная активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), а также неферментирующих грамотрицательных палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). Аминогликозиды активны в отношении стафилококков, кроме MRSA. Стрептомицин и канамицин действуют на M.tuberculosis, в то время как амикацин более активен в отношении M.avium и других атипичных микобактерий. Стрептомицин и гентамицин действуют на энтерококки. Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза.

Аминогликозиды неактивны в отношении S.pneumoniae, S.maltophilia, B.cepacia, анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.). Более того, резистентность S.pneumoniae, S.maltophilia и B.cepacia к аминогликозидам может быть использована при идентификации этих микроорганизмов.

Несмотря на то, что аминогликозиды in vitro активны в отношении гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена.

Фармакокинетика

При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются, поэтому применяются парентерально (кроме неомицина). После в/м введения всасываются быстро и полностью. Пиковые концентрации развиваются через 30 мин после окончания в/в инфузии и через 0,5-1,5 ч после в/м введения.

Пиковые концентрации аминогликозидов варьируют у различных пациентов, поскольку зависят от объема распределения. Объем распределения, в свою очередь, зависит от массы тела, объема жидкости и жировой ткани, состояния пациента. Например, у пациентов с обширными ожогами, асцитом объем распределения аминогликозидов повышен. Наоборот, при дегидратации или мышечной дистрофии он уменьшается.

Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости. Способны создавать высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе). Низкие концентрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Аминогликозиды плохо проходят через ГЭБ. При воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных в СМЖ достигаются более высокие концентрации, чем у взрослых.

Аминогликозиды не метаболизируются, выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии пациента. У больных с лихорадкой она может увеличиваться, при понижении функции почек значительно замедляется. У людей пожилого возраста в результате уменьшения клубочковой фильтрации экскреция также может замедляться. Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых с нормальной функцией почек составляет 2-4 ч, у новорожденных - 5-8 ч, у детей - 2,5-4 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более.

Нежелательные реакции

Почки: нефротоксический эффект может проявляться повышенной жаждой, значительным увеличением или уменьшением количества мочи, понижением клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови. Факторы риска: исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики, циклоспорин). Меры контроля: повторные клинические анализы мочи, определение креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые 3 дня (при уменьшении этого показателя на 50% аминогликозид следует отменить).

Ототоксичность: понижение слуха, шум, звон или ощущение «заложенности» в ушах. Факторы риска: пожилой возраст, исходное нарушение слуха, большие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других ототоксичных препаратов. Меры профилактики: контроль слуховой функции, включая проведение аудиометрии.

Вестибулотоксичность: нарушение координации движений, головокружение. Факторы риска: пожилой возраст, исходные вестибулярные расстройства, высокие дозы, длительные курсы лечения. Меры профилактики: контроль функции вестибулярного аппарата, включая проведение специальных проб.

Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), одновременное применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Меры помощи: в/в введение кальция хлорида или антихолинэстеразных препаратов.

Нервная система: головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление ощущения жжения, онемения или парестезий в области лица и полости рта.

Аллергические реакции (сыпь и др.) встречаются редко.

Местные реакции (флебит при в/в введении) отмечаются редко.

Показания

Эмпирическая терапия (в большинстве случаев назначают в сочетании с β-лактамами, гликопептидами или антианаэробными препаратами, в зависимости от предполагаемых возбудителей):

Сепсис неясной этиологии.

Инфекционный эндокардит.

Посттравматические и послеоперационные менингиты.

Лихорадка у пациентов с нейтропенией.

Нозокомиальная пневмония (включая вентиляционную).

Пиелонефрит.

Интраабдоминальные инфекции.

Инфекции органов малого таза.

Диабетическая стопа.

Послеоперационные или посттравматические остеомиелиты.

Септический артрит.

Местная терапия:

Инфекции глаз - бактериальный конъюнктивит и кератит.

Специфическая терапия:

Чума (стрептомицин).

Туляремия (стрептомицин, гентамицин).

Бруцеллез (стрептомицин).

Туберкулез (стрептомицин, канамицин).

Антибиотикопрофилактика:

Деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином).

Аминогликозиды нельзя использовать для лечения внебольничной пневмонии как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Это связано с отсутствием активности этой группы антибиотиков в отношении основного возбудителя - пневмококка. При терапии нозокомиальной пневмонии аминогликозиды назначают парентерально. Эндотрахеальное введение аминогликозидов ввиду непредсказуемой фармакокинетики не приводит к повышению клинической эффективности.

Ошибочным является назначение аминогликозидов для терапии шигеллезов и сальмонеллезов (как внутрь, так и парентерально), поскольку они клинически неэффективны в отношении возбудителей, локализованных внутриклеточно.

Аминогликозиды не рекомендуется использовать для монотерапии стафилококковых инфекций, так как существуют другие эффективные, но менее токсичные антистафилококковые препараты.

Аминогликозиды не следует применять для лечения неосложненных инфекций МВП, за исключением случаев, когда возбудитель устойчив к другим, менее токсичным антибиотикам.

Аминогликозиды также не следует использовать для местного применения при лечении инфекций кожи ввиду быстрого формирования резистентности у микроорганизмов.

Необходимо избегать использования аминогликозидов для проточного дренирования и ирригации брюшной полости из-за их выраженной токсичности.

Правила дозирования аминогликозидов

У взрослых пациентов могут осуществляться два режима назначения аминогликозидов: традиционный, когда их вводят 2-3 раза в сутки (например, стрептомицин, канамицин и амикацин - 2 раза; гентамицин, тобрамицин и нетилмицин - 2-3 раза), и однократное введение всей суточной дозы.

Однократное введение всей суточной дозы аминогликозида позволяет оптимизировать терапию препаратами данной группы. Многочисленные клинические испытания показали, что эффективность лечения при однократном режиме назначения аминогликозидов такая же, как и при традиционном, а нефротоксичность выражена в меньшей степени. К тому же при однократном введении суточной дозы уменьшаются экономические затраты. Однако такой режим назначения аминогликозидов не должен использоваться при лечении инфекционного эндокардита.

На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть инфекции, функция почек.

При парентеральном введении дозы всех аминогликозидов должны рассчитываться на килограмм массы тела. Учитывая, что аминогликозиды плохо распределяются в жировой ткани, у пациентов с массой тела, превышающей идеальную более чем на 25%, должна быть проведена коррекция дозы. При этом рассчитанную на фактическую массу тела суточную дозу следует эмпирически снизить на 25%. В то же время у истощенных пациентов доза увеличивается на 25%.

При менингите, сепсисе, пневмонии и других тяжелых инфекциях назначают максимальные дозы аминогликозидов, при инфекциях МВП - минимальные или средние. Максимальные дозы не следует назначать людям пожилого возраста.

У пациентов с почечной недостаточностью дозы аминогликозидов обязательно должны понижаться. Это достигается либо уменьшением разовой дозы, либо увеличением интервалов между введениями.

Терапевтический лекарственный мониторинг. Поскольку фармакокинетика аминогликозидов нестабильна и зависит от целого ряда причин, для достижения максимального клинического эффекта при одновременном уменьшением риска развития НР проводят ТЛМ. При этом определяют пиковые и остаточные концентрации аминогликозидов в сыворотке крови. Пиковые концентрации (через 60 мин после в/м или через 15-30 мин после окончания в/в введения), от которых зависит эффективность терапии, при обычном режиме дозирования должны составлять для гентамицина, тобрамицина и нетилмицина не менее 6-10 мкг/мл, для канамицина и амикацина - не менее 20-30 мкг/мл. Остаточные концентрации (перед очередным введением), которые свидетельствуют о степени кумуляции аминогликозидов и позволяют контролировать безопасность терапии, для гентамицина, тобрамицина и нетилмицина должны быть менее 2 мкг/мл, для канамицина и амикацина - менее 10 мкг/мл. Проведение ТЛМ прежде всего необходимо у пациентов с тяжелыми инфекциями и при наличии других факторов риска токсического действия аминогликозидов. При назначении суточной дозы в виде однократного введения обычно контролируют остаточную концентрацию аминогликозидов.

Противопоказания

Аллергические реакции на аминогликозиды.

Предупреждения

Беременность. Аминогликозиды проходят через плаценту и могут оказывать нефротоксическое действие на плод. Имеются сообщения о развитии необратимой двухсторонней врожденной глухоты у детей, матери которых получали аминогликозиды (стрептомицин, тобрамицин) во время беременности. Применение у беременных возможно только по жизненным показаниям.

Кормление грудью. Аминогликозиды проникают в грудное молоко в низких концентрациях. Возможно влияние на микрофлору кишечника ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Неомицин противопоказан у женщин, кормящих грудью, т.к. отсутствуют данные о безопасности его использования в этот период. Другие аминогликозиды следует применять с осторожностью.

Педиатрия. При использовании повышенных доз у грудных детей отмечалось угнетение ЦНС, проявлявшееся ступором, вялостью, глубоким угнетением дыхания или комой. Следует соблюдать осторожность при использовании аминогликозидов у недоношенных и новорожденных. В результате пониженной функции почек у них отмечается более длительный период полувыведения, что может привести к накоплению и токсическому действию аминогликозидов.

Гериатрия. У пожилых людей аминогликозиды следует использовать только при невозможности применения менее токсичных антибиотиков. Аминогликозиды необходимо дозировать в соответствии с возрастом, массой тела и функцией почек. Не следует назначать максимальные дозы. У людей пожилого возраста даже при нормальной функции почек возможно появление нарушений слуха, поэтому необходим соответствующий контроль, включая проведение аудиометрии.

Нарушение функции почек. В связи с тем, что аминогликозиды выводятся из организма почками в неизмененном виде, при почечной недостаточности наблюдается значительное увеличение периода их полувыведения. Необходимо рассчитывать дозы с учетом снижения клиренса креатинина и по возможности проводить ТЛМ.

Неврологические заболевания. При паркинсонизме, миастении и ботулизме возрастает риск развития тяжелой нервно-мышечной блокады (для купирования применяют кальция хлорид в/в или антихолинэстеразные препараты). При поражении VIII пары черепно-мозговых нервов могут развиться слуховые и вестибулярные расстройства. Необходим соответствующий контроль.

Ботулизм. Возрастает риск развития тяжелой нервно-мышечной блокады (для купирования применяют кальция хлорид в/в или антихолинэстеразные препараты).

Аллергия. Как правило, бывает перекрестной ко всем аминогликозидам.

Лекарственные взаимодействия

Нельзя смешивать в одном шприце или одной инфузионной системе с β-лактамными антибиотиками или гепарином вследствие физико-химической несовместимости.

Усиление токсических эффектов при одновременном назначении двух аминогликозидов или при их сочетании с другими нефро- и ототоксичными препаратами: полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой, фуросемидом, ванкомицином.

Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливании больших количеств крови с цитратными консервантами.

Индометацин, фенилбутазон и другие НПВС, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость выведения аминогликозидов.

Информация для пациентов

При терапии аминогликозидами необходимо обращать внимание на любые изменения со стороны органов слуха, вестибулярного аппарата или мочевыводящей системы. При появлении шума или звона в ушах, головокружения, нарушении координации движений или неустойчивости, понижении слуха, значительном увеличении или уменьшении количества мочи, повышенной жажде необходимо обратиться к врачу.

Соблюдать правила использования лекарственных форм для местного применения.

Таблица. Препараты группы аминогликозидов.
Основные характеристики и особенности применения
МНН Лекформа ЛС Т½, ч* Режим дозирования Особенности ЛС
Стрептомицин Пор. д/ин. 0,25 г; 0,5 г; 1,0 г; 2,0 г
Р-р д/ин. 0,1 г; 0,2 г; 0,5 г
Для всех препаратов:
взрослые 2-4 ч,
дети 2,5-4 ч,
новорожденные 5-8 ч
Парентерально
Взрослые и дети: 15 мг/кг/сут (но не более 2,0 г/сут) в 1-2 введения
При туберкулезе:
Взрослые - 1,0 г/сут в/м (пациентам старше 40 лет - 0,75 г/сут) в одно введение, 2 раза в неделю
Дети - 20 мг/кг/сут в одно введение, 2 раза в неделю
Более выражена ото- и вестибулотоксичность.
Показания: туберкулез (препарат I ряда), инфекционный эндокардит, бруцеллез, туляремия, чума, раневая инфекция после укуса крысы
Неомицин Табл. 0,1 г и 0,25 г Внутрь
Взрослые: по 0,5 г каждые 6 ч в течение 1-2 дней
Самый токсичный аминогликозид.
Применяется для деконтаминации кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (в сочетании с эритромицином)
Канамицин Табл. 0,125 г и 0,25 г
Пор. д/ин. 0,5 г; 1,0 г
Р-р д/ин. 5 % во флак. по 10 мл и 5 мл
Внутрь
Взрослые: 8-12 г/сут в 4 приема
Парентерально
Взрослые и дети: 15 мг/кг/сут в 1-2 введения
Устаревший аминогликозид.
Высокая ото- и нефротоксичность.
Сохраняет свое значение как противотуберкулезный препарат II ряда.
Применяется для деконтаминации кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (в сочетании с эритромицином)
Гентамицин Р-р д/ин. 0,01 г/мл; 0,02 г/мл; 0,04 г/мл; 0,06 г/мл в амп.
Глаз. кап. 0,3 % во флак. по 10 мл
Парентерально
Взрослые и дети старше 1 мес:
3-5 мг/кг/сут в 1-2 введения
Новорожденные: см. раздел «Применение АМП у детей»
Местно
Закапывают по 1-2 кап.
в пораженный глаз
3-4 раза в сутки
Основной аминогликозид II поколения.
Отличия от аминогликозидов I поколения:
- активен в отношении P.aeruginosa (но в настоящее время многие штаммы резистентны);
- не действует на M.tuberculosis;
- по сравнению со стрептомицином более нефротоксичен, но менее ото- и вестибулотоксичен.
При эмпирическом лечении нозокомиальных инфекций следует учитывать региональные данные о резистентности микрофлоры
Тобрамицин Р-р д/ин. 0,01 г/мл; 0,04 г/мл в амп.
Пор. д/ин. 0,08 г
Глаз. кап. 0,3 % во флак. по 5 мл
Глаз. мазь 0,3 % в тубах по 3,5 г
Парентерально
Взрослые и дети: 3-5 мг/кг/сут в 1-2 введения
Новорожденные: см. раздел «Применение АМП у детей»
Местно
Закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз 3-4 раза в сутки
Глаз. мазь закладывают в пораженный глаз 3-4 раза
в сутки
Отличия от гентамицина:
- более активен в отношении P.aeruginosa;
- не действует на энтерококки;
- несколько менее нефротоксичен
Нетилмицин Р-р д/ин. 0,01 г/мл; 0,025 г/мл во флак. Парентерально
Взрослые, дети и новорожденные: 4-7,5 мг/кг/сут в 1-2 введения
Отличия от гентамицина:
- активен в отношении некоторых нозокомиальных гентамицинорезистентных штаммов грамотрицательных бактерий;
- не действует на энтерококки;
- обладает меньшей ото- и нефротоксичностью
Амикацин Р-р д/ин. 0,1 г; 0,25 г; 0,5 г в амп. по 2 мл
Пор. д/ин. 0,1 г, 0,25 г; 0,5 г
Р-р д/ин. 1,0 г во флак.
по 4 мл
Парентерально
Взрослые и дети:
15-20 мг/кг/сут в 1-2 введения
Аминогликозид III поколения.
Активен в отношении многих нозокомиальных штаммов грамотрицательных бактерий (включая P.aeruginosa), резистентных к гентамицину и нетилмицину, поэтому из аминогликозидов наиболее предпочтителен для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций (следует учитывать региональные данные о резистентности).
Активен в отношении M.tuberculosis (является противотуберкулезным препаратом II ряда) и некоторых атипичных микобактерий.
Не действует на энтерококки.
По сравнению с гентамицином менее нефротоксичен, но несколько более ототоксичен
Комбинированные препараты
Гентамицин/ бетаметазон Глаз./ушн. кап. 5 мг + 1 мг в 1 мл во флак. по 5 мл
Глаз. мазь 5 мг + 1 мг в 1 г в тубах по 5 г
НД Местно
Глаз./ушн. кап. закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз 3-4 раза в сутки, в пораженное ухо - 3-4 кап. 2-4 раза в сутки
Глаз. мазь закладывают в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 3-4 раза в сутки
Показания: бактериальные инфекции глаз и наружного слухового похода с выраженным воспалительным компонентом
Гентамицин/ дексаметазон Глаз. кап. 5 мг + 1 мг в 1 мл во флак. по 5 мл
Глаз. мазь 5 мг + 1 мг в 1 г в тубах по 2,5 г
НД Местно
Глаз. кап. закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз 3-4 раза в сутки
Глаз. мазь закладывают в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 3-4 раза в сутки
Показания: бактериальные инфекции глаз с выраженным воспалительным компонентом
Тобрамицин/ дексаметазон Гл. мазь 3 мг + 1 мг в 1 г в тубах по 3,5 г НД Местно
Закладывают в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 3-4 раза в сутки
То же
Неомицин/
полимиксин В/
дексаметазон
Глаз./ушн кап. 3,5 мг + 6 тыс. ЕД/1 мг в 1 мл во флак. по 5 мл
Глаз. мазь 3,5 мг + 6 тыс. ЕД + 1 мг в 1 г в тубах по 3,5 г
Местно
Глаз. мазь закладывают за веко 3-4 раза в сутки
Глаз. кап. закапывают по 1-2 кап. 4-6 раз в сутки, в острой стадии - по 2 кап. каждые 1-2 ч
Ушн. кап. закапывают по 1-5 кап. взрослым, по 1-2 кап. детям 2 раза в сутки
Показания:
в офтальмологии - бактериальные инфекции глаз с выраженным воспалительным или аллергическим компонентом;
в оториноларингологии - наружный отит

* При нормальной функции почек

НД - нет данных






2013 Copyright © GenDNA.ru HTML Версия v.2016 | PeterLife и компания
использование материалов сайта разрешено с активной ссылкой на сайт
Угостить администратора сайта, чашечкой кофе *https://paypal.me/peterlife

Яндекс.Метрика Яндекс цитирования